Inhibition des nukleären Imports von Transkriptionsfaktoren als therapeutisches Prinzip
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Transport von Transkriptionsfaktoren und deren Kofaktoren in den Zellkern ist von grosser Bedeutung für die Regulation des transkriptionellen Prozesses. Damit Proteine in den Zellkern transloziert werden können, benötigen sie Carrier-Proteine (sogenannte Importine oder Karyopherine). Die Interaktion zwischen den zu transportierenden Proteinen und den entsprechenden Importinen findet über nukleare Lokalisatonssequenzen (NLS) statt. Wenn die Interaktion Protein/Importin z. B. durch ein Peptid, welches der NLS Sequenz entspricht, kompetitiv gehemmt wird, kann das Protein nicht mehr an sein Trägerprotein (Importin) binden und wird nicht mehr in den Zellkern transportiert. Auf diesem Weg können Signalkaskaden gezielt gehemmt werden. Im Rahmen dieses Projekts konnten wir die Wirksamkeit unseres Prinzips der Importin- Blockade sowohl für die kardiologische als auch für die immunologische Indikation in vivo bestätigen. Damit wurde eine wichtige Grundlage für die Weiterentwicklung des therapeutischen Peptids IBP hin zu einem Medikament geschaffen. Erste Schritte auf diesem Weg - Optimierungen an Sequenz und Struktur des Peptids - konnten bereits bewältigt werden. Darüber hinaus haben wir weitere Erkenntnisse zur Bedeutung und Wirkung von Calcineurin im Zellkern gewinnen und eine neue Hypothese - Calcineurin als nuklearer Calciumsensorentwickeln können. Diese Theorie möchten wir weiter untersuchen und auf diesem Weg möglicherweise neue Ansatzpunkte zum Verständnis des CaIcineurin/NFAT-Signalwegs, die später therapeutisch genutzt werden könnten, schaffen. Die entsprechenden Arbeiten sind bereits in Angriff genommen, mit ersten Ergebnissen ist in Kürze zu rechnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Endothelin-1-stimulated lnsP3-induced Ca2+ release is a nexus for hypertrophic signaling in cardiac myocytes. Mol Cell 33, 472-482, (2009)
Higazi, D. R., Fearnley, C. J., Drawnel, F. M., Talasila, A., Corps, E. M., Ritter, O., McDonald, F., Mikoshiba, K., Bootman, M. D. & Roderick, H. L.
- Increased lnsP3Rs in the junctional sarcoplasmic reticulum augment Ca2+ transients and arrhythmias associated with cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A 106, 11406-11411, (2009)
Harzheim, D., Movassagh, M., Foo, R. S., Ritter, O., Tashfeen, A., Conway, S. J., Bootman, M. D. & Roderick, H. L.
- Inhibition of the calcineurin-NFAT signalling cascade in the treatment of heart failure. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov 4, 180-186, (2009)
Panther, F., Williams, T. & Ritter, O.
- Protective effects of sphingosine-1-phosphate receptor agonist treatment after myocardial ischaemia-reperfusion. Cardiovasc Res 83, 285-293, (2009)
Hofmann, U., Burkard, N., Vogt, C., Thoma, A., Frantz, S., Ertl, G., Ritter, O. & Bonz, A.
- Conditional overexpression of neuronal nitric oxide synthase is cardioprotective in ischemia/reperfusion. Circulation 122, 1588-1603, (2010)
Burkard, N., Williams, T., Czolbe, M., Blomer, N., Panther, F., Link, M., Fraccarollo, D., Widder, J. D., Hu, K., Han, H., Hofmann, U., Frantz, S., Nordbeck, P., Bulla, J., Schuh, K. & Ritter, O.
- Inhibition of nuclear translocation of calcineurin suppresses T-cell activation and prevents acute rejection of donor hearts. Transplantation 91, 597-604, (2011)
Panther, F., Strasen, J., Czolbe, M., Lazariotou, M., Burkard, N., Williams, T., Lange, V., Otto, C. & Ritter, O.
