Durotaxis als neuartiger Ansatzpunkt für die Therapie der idiopathischen pulmonalen Fibrose

• Antragsteller: Dr. Ingo Ganzleben
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 490745655

Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF) ist eine tödlich verlaufende Lungenerkrankung mit äußerst begrenzten Therapieoptionen. Aus diesem Grund werden neue und effektive Therapiemöglichkeiten für die IPF weiterhin dringend benötigt. Die Rekrutierung pulmonaler Fibroblasten an den Ort von Gewebeverletzungen und ihre nachfolgende Aktivierung zu narbenbildenden Myofibroblasten stellen entscheidende Schritte in der Ausbildung der Lungenfibrose dar. Hierauf basierend haben klinische Studien abzielend auf die Chemotaxis von Fibroblasten zur Behandlung von IPF begonnen. Chemotaxis ist jedoch bekannterweise redundant und Chemokinrezeptoren kommen auf multiplen Zellarten inklusive Fibroblasten und Leukozyten vor, was zu unspezifischen off-target Effekten führen könnte. Daher ist weitere Forschung notwendig, um eine sichere und selektive antifibrotische Therapie ausgerichtet auf pathologische Zellrekrutierung zu finden. Unsere neuen vorläufigen Daten weisen darauf hin, dass Fibroblasten, nicht jedoch Leukozyten, über den Mechanismus der "Durotaxis", der Migration von Zellen aufwärts entlang eines Steifigkeitsgradienten, potent in Bereiche aktiver Fibrose rekrutiert werden. Vorläufige Ergebnisse aus präklinischen Modellen weisen darauf hin, dass Durotaxis von Fibroblasten ein möglicher Haupttreiber der Entwicklung und Progression der Lungenfibrose in vivo ist. Direkte Bildgebung des Prozesses der Durotaxis in vivo stellt jedoch aufgrund technischer Herausforderungen aktuell weiterhin eine große Wissenslücke dar. Im vorgeschlagenen Projekt werde ich Multiphoton Microscopy (MPM) zur Visualisierung Durotaxis-induzierter Zellverteilung und -migration in der Lunge in ex vivo und in vivo Modellen einsetzen. Schließlich werde ich zur Inhibition pulmonaler Fibrose in einem präklinischen Mausmodell einen neuen small molecule inhibitor gerichtet auf Durotaxis von Fibroblasten testen. Die hier vorgeschlagenen Experimente werden neue Erkenntnisse bezüglich der Rolle der Fibroblastendurotaxis in der Entwicklung und Progression der Lungenfibrose generieren und die potenzielle Wirksamkeit einer anti-durotaktischen Therapie evaluieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Benjamin D. Medoff