Die 3D-Zellorganisation von Schwann-Zellen während der Tumorinvasion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine Erkrankung mit der schlechten Prognose, Therapieresistenz und hoher Rezidivrate. PDAC ist durch eine fibrotische Tumormikroumgebung und eine explizite Beteiligung von Nerven an der Tumorentwicklung gekennzeichnet. Während die Bauchspeicheldrüse ein schlecht innerviertes Organ ist, ist PDAC mit Axonogenese, Innervation und perineuraler Invasion (PNI) verbunden. PNI ist ein Prozess der Tumorausbreitung entlang der Nerven. Schwann-Zellen (SZ) sind eine Hauptpopulation von Zellen in peripheren Nerven und ein wichtiges Bestandteil der Tumormikroumgebung. Es ist bekannt, dass SZ in PDAC aktiviert werden und PNI fördern. Die Aktivierung von SZ ist mit der Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors c-Jun verbunden. In diesem Projekt haben wir die Aktivierung von SZ in PDAC charakterisiert, den Stroma-Einfluss auf ihre Aktivierung gezeigt und zwei Aktivierungssignalwege vorgeschlagen. Wir haben einen Jun-Kinase-Reporter verwendet, um die Aktivierung von c-Jun in lebenden SZ zu bewerten. Im Projekt wurden in vivo und in vitro Modelle verwendet, die die Zellkompression in der fibrotischen Umgebung nachahmen. Experimente mit Rasterkraftmikroskopie zeigten eine positive Korrelation zwischen der Stroma- Steifheit und der P-c-Jun-Expression in Nerven. Wir stellten die Hypothese auf, dass SZ in PDAC über zwei Signalwege aktiviert werden können. Wir zeigten, dass ein Signalweg durch Krebszellen induziert wird. Dabei wird ein kanonischer JNK/MAPK-Signalweg verwendet, der die Aktivierung von SZ durch Integrine, TNF-α, TGF-β-Rezeptoren induziert. Ein anderer Signalweg wird durch mechanische Kräfte eingeleitet. Das PDAC-Stroma bietet eine steife Umgebung, die c-Jun über mechanische Kräfte aktiviert. Der Mechanismus der Sensorik befindet sich in der Kernhülle und beinhaltet die Phospholipase A2 (Pla2), die die Freisetzung von Arachidonsäure (AS) verursacht. AS aktiviert Kinase SGK1, die c-Jun phosphoryliert. Die gezielte Reduktion von SZ-Aktivierung kann für die Arzneimittelentwicklung und die PNI-Reduktion genutzt werden.
