Verbesserte Behandlung des Hodgkin Lymphoms durch molekulare Risikoklassifikation und hochsensitives Erkennen einer minimalen Resterkrankung mittels zirkulierender Tumor-DNA

• Antragsteller: Dr. Sven Borchmann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491806524

Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist ein B-Zell Lymphom und eine der häufigsten Krebserkrankungen des jungen Menschen. Es ist gekennzeichnet durch die charakteristischen malignen Hodgkin- und Reed-Sternberg (HRS)-Zellen, die nur 1-10% des Tumorgewebes ausmachen, während die restlichen Zellen ein komplexes Tumormikromilieu bilden, welches die HRS-Zellen unterstützt. Der geringe Anteil an HRS-Zellen in der Tumorbiopsie erschwerte es bisher, die Genetik des HL mit traditionellen Hochdurchsatzverfahren zu entschlüsseln.Die Behandlung des HL ist durch zwei Herausforderungen charakterisiert: Erstens, führt die für eine Heilung notwendige aggressive Polychemotherapie oft zu schwerer Früh- und Spättoxizität. Zweitens, ist bei etwa 20% der Patienten der erste Behandlungsversuch nicht erfolgreich und die Patienten erleiden letztendlich einen Rückfall und sterben dann oft. Die notwendige Therapieintensität wird aktuell durch klinische Risikofaktoren bestimmt - eine molekulare Risikoklassifizierung fehlt. Um die Behandlung weiter zu verbessern und vermeidbare Toxizität zu reduzieren, ist aus unserer Sicht eine molekulare Risikoklassifizierung und darauf basierende Individualisierung der Therapie dringend notwendig.Zellfreie DNA (cfDNA) wird aus apoptotischen Zellen freigesetzt und enthält bei Krebspatienten zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA), welche die Genetik des Tumors widerspiegelt. In zwei separaten Projekten konnten wir zeigen, dass die Sequenzierung von ctDNA den hochsensitiven Nachweis von tumor-assoziierten Mutationen und Kopienzahlveränderungen beim HL ermöglicht. Eines dieser Projekte ist das DFG-Vorgängerprojekt, dessen Fortsetzung wir hier beantragen. In diesem Projekt benutzen wir ctDNA-Sequenzierung um das gesamte Exom in 166 HL zu entschlüsseln. In einem weiteren, unabhängigen Projekt unserer Gruppe, entwickelten wir eine Plattform zur HL-Genotypisierung mittels ctDNA-Sequenzierung basierend auf einem deutlich kleineren Genpanel mit welchem wir auch eine minimalen Resterkrankung (MRD) bei HL-Patienten während und nach der Behandlung nachweisen können (Sobesky et al., MedRxiv 2021). Unser übergeordnetes Ziel für die Fortsetzung ist die Entwicklung einer molekularen Risikoklassifizierung zur besseren Stratifizierung der Behandlung des HL. Darüber hinaus möchten wir ein dynamisches Risikomodell entwickeln, welches die zu mehreren Zeitpunkten mit Hilfe unseres MRD-Assays gemessene Tiefe einer Remission dynamisch in die molekulare Risikoklassifikation inkludiert. Im Detail haben wir für die Fortsetzungsperiode folgende Ziele: Wir möchten (1) genetisch definierte Subgruppen definieren, die durch ctDNA-Sequenzierung identifizierbar sind und prognostische Bedeutung haben, (2) eine Hochrisiko-Signatur in einer separaten Kohorte von HL-Patienten mit Rezidiv validieren und (3) unser Basisrisikomodell unter Einschluss von unter Therapie gemessener MRD zu einem dynamischen Risikomodell verfeinern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen