Langlebigkeits-assoziierte Metabolite als Mediatoren der Organprotektion

• Antragsteller: Professor Dr. Roman-Ulrich Müller
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493103359

Die Forschung zur Regulation der Lebensspanne in Modellorganismen hat zur Identifizierung einer wachsenden Anzahl von lebensverlängernden Interventionen geführt. Im Hinblick auf die klinische Translation ist das Potenzial dieser Interventionen, die zelluläre Stressresistenz zu erhöhen, von großem Interesse. In diesem Zusammenhang ließ sich in den letzten Jahren ein erstaunliches Potenzial derartiger Strategien zeigen vor akuter Nierenschädigung (AKI) zu schützen. Arbeiten aus unserem Labor haben maßgeblich zum aktuellen Wissensstand beigetragen und beinhalten Studien von der Grundlagenforschung in Caenorhabditis elegans (C. elegans) und Mausmodellen bis hin zu klinischen Studien. Kurz gefasst konnten wir zeigen, dass (1) lebensverlängernde Interventionen im Fadenwurm potente Strategien sind, um AKI in Mäusen zu verhindern, dass (2) metabolische Konsequenzen dieser Interventionen zentral für die Protektion sind, und konnten erste Hinweise liefern, dass (3) diese Protokolle im Menschen durchführbar sind. Während sich unsere Forschung auf die Niere als Modellorgan konzentriert, ist zu erwarten, dass das schützende Potenzial der Interventionen auch auf andere Zielgewebe übertragbar ist. Außerdem ist es wahrscheinlich, dass die resultierenden Strategien bei längerfristiger Anwendung mit zellulären Verjüngungseffekten und der Vorbeugung von altersassoziiertem Verfall einhergehen. Die Ausschöpfung des vollen Potenzials im klinischen Umfeld hinkt jedoch deutlich hinterher. Folglich werden gezielte Strategien erforderlich sein, um eine erfolgreiche Translation zu erreichen. Derzeit bewegen wir uns in mehreren laufenden klinischen Studien - in denen wir z. B. die Restriktion von schwefelhaltigen Aminosäuren (SAA) untersuchen - sowie in genetischen Mausmodellen auf der Grundlage unserer früheren Arbeiten, dem Vergleich verschiedener gezielter Diätformen (z. B. SAA-Restriktion, ketogene Diäten) und pharmakologischer Interventionen (z. B. PHD-Inhibition) in Richtung solcher gezielter Ansätze. Über die klassischen diätetischen Interventionen hinaus und im Hinblick auf eine vereinfachte Translation sind jedoch auch pharmakologische Strategien einschließlich Nahrungsergänzungsmitteln ein wichtiges Ziel. In diesem Zusammenhang ist die Supplementierung spezifischer Komponenten, die in lebensverlängernden Diäten enthalten sind, sowie die durch diese Diäten induzierten Metabolite von großem Interesse. Im vorliegenden Projekt schlagen wir daher vor, (1) diese Metabolite / Nährstoffe systematisch zu screenen und direkt hinsichtlich ihres Einflusses auf die Lebensspanne mit Hilfe des Nematodenmodells zu vergleichen, (2) die potentesten Kandidaten als Mediatoren des Organschutzes in einem AKI-Mausmodell zu untersuchen und (3) die Modulation dieser Metabolite bei Menschen zu analysieren, die sich diätetischen Interventionen unterziehen. Dieses translationale Projekt soll hiermit Grundlage für das Design zukünftiger klinischer Studien zur Nephroprotektion sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen