SUMOylierung in Lymphomen: Mechanismus und gezielte Therapie der SENP6-RNF4 Achse

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Keller; Professor Dr. Stefan Müller
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 494535244

Die reversible posttranslationale Modifikation von Proteinen durch Ubiquitin-verwandte SUMO Modifikatoren (SUMOylierung) ist hochrelevant für viele zentrale zelluläre Prozesse. Der SUMO Signalweg ist entscheidend für die Aufrechterhaltung von Genomintegrität, die Kontrolle von Genexpression und Zellproliferation. Der zelluläre SUMOylierungsstatus wird dabei durch die balancierte Aktivität der SUMO Konjugations-/Dekonjugationsmaschinerie kontrolliert. Die SUMO Dekonjugation wird primär von SUMO-spezifischen Isopeptidasen/Proteasen der SENP Familie bestimmt. Veränderungen der SUMO Homöostase werden in nahezu allen Krebserkrankungen beobachtet und sind mit einem aggressiven Phänotyp assoziiert. Aberrante SUMOylierung stellt eine therapeutisch nutzbare Empfindlichkeit für B-Zell Lymphome (BCL) und solide Tumoren dar. Proteine können an einem oder mehreren Lysinresten monoSUMOyliert werden. SUMO kann auch polymere Ketten an seinen Substraten bilden. polySUMO Ketten induzieren typischerweise die Ubiquitylierung von Proteinen durch die SUMO-gerichtete Ubiquitin-Ligase (StUbL) RNF4. Der StUbL Signalweg ist funktionell mit Genomstabilitätsnetzwerken und der DNA Reparatur verbunden, wobei die Ubiquitylierung durch RNF4 typischerweise den Umsatz von polySUMOylierten Reparaturfaktoren am Chromatin kontrolliert. Der RNF4 Signalweg wird durch die SUMO-spezifische Isopeptidase SENP6 antagonisiert, die als primäres Enzym für Abspaltung von SUMO Ketten fungiert. Wir konnten zeigen, dass die genetische Inaktivierung von SENP6 zu einer gestörten DNA Reparaturantwort führt und insbesondere den ATR-CHK1 Signalweg als Reaktion auf replikativen Stress beeinflusst, was zu synthetischer Letalität mit PARP Inhibitoren führt. Interessanterweise konnten wir in einem Mausmodell für MYC-getriebene BCL SENP6 als potentiellen Tumorsuppressor identifizieren. Wir konnten zeigen, dass der Verlust von SENP6 genomische Instabilität und eine außergewöhnliche Akkumulation von polySUMO Konjugaten verursacht. SENP6 Deletionen, die mit einer MYC Signatur assoziiert sind, konnten in über 30% humaner BCL identifiziert werden. Eine geringe Expression von SENP6 in diffus-grosszelligen BCL korreliert mit einer erhöhten Genominstabilität und schlechter Prognose. Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass die unkontrollierte Bildung von SUMO Ketten, die eine Aktivierung des RNF4 Signalwegs verursacht, ein klinisch relevantes Signalereignis bei BCL ist. Eine therapeutische Intervention an diesem entscheidenden Knotenpunkt könnte somit einen effektiven Ansatz in der Krebstherapie darstellen. Da die Entwicklung rationaler Kombinationstherapien für SENP6-defiziente BCL ein detailliertes mechanistisches Verständnis der RNF4-SENP6-gesteuerten Signalwege erfordert, untersuchen wir hier: 1. tumorrelevante BCL Signalwege und Substrate, die vom SENP6 Verlust betroffen sind; 2. die Rolle der RNF4 Aktivierung in BCL; 3. therapeutische Strategien, die auf die SENP6-RNF4 Signalachse abzielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen