Untersuchungen zum Einfluss des FGF10/FGFR2b-vermittelten Reverse Remodeling der pulmonalen Hypertonie bei der bronchopulmonalen Dysplasie – ein erster translationaler Ansatz

• Antragsteller: Dr. Cho-Ming Chao
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 494828154

Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist die häufigste chronische Lungenerkrankung der frühgeborenen Kinder mit steigender Inzidenz, die zur erhöhten Morbidität und Mortalität führt. Die pulmonale Hypertonie (PH) ist einehäufige Komplikation der BPD und ist ebenfalls mit einer hohen Mortalität assoziiert. Eine kurative Therapie besteht zur Zeit nicht. DerFibroblastenwachstumsfaktor 10 (FGF10) ist der Hauptligand des Fgfr2b Rezeptors und ist ein wichtiger Regulator während der Lungenentwicklung und –regeneration. Bei Kindern mit BPD ist die Expression von FGF10 erniedrigt. Unsere Vordaten zeigten, dass ein konstitutiver Mangel des FGF10/FGFR2b Signalweges bei erwachsenen Fgf10+/- und Fgfr2b+/- Mäusen zur PH führt. Weiterhin zeigten wir, dass Rosa26rtTA/+;tet(O)solFgfr2b Mäuse, die einer Hyperoxie (BPD Mausmodell) und zeitgleich einer induzierten Hemmung des FGFR2b Signalweges ausgesetzt waren, eine PH entwickelten. Unsere Hypothese ist, dass der FGF10/FGFR2b Signalweg kausal mit der Entstehung der PH zusammenhängt. Um diese Hypothese zu überprüfen, werden wir die Entstehung und Progression der PH mit Hilfe der Rosa26rtTA/+;tet(O)solFgfr2b und Fgfr2b+/- Mäuse genauer charakterisieren. Wir wollen die zugrundeliegenden Mechanismen anhand einer umfangreichen Analyse mit Echokardiographie, Messung der Lungenfunktion und Hämodynamik, Genarrays, FACS, Kultur der Alveolarorganoide,Histologie (inclusive der Lungengefäßmorphometrie) und Genexpression (qRT-PCR, single-cell Transkriptome) im Alter von postnatal Tag 8, 14, 28 und 3 Monaten verstehen. Darüberhinaus wollen wir durch Verwendung der in-vivo Lineage-tracing Methode (Acta2CreERT2; tdTomatoflox and Fgf10CreERT2; tdTomatoflox) den Ursprung von Fgf10- und Acta2-exprimierenden Zellen identifizieren, die zur Entstehung der PH beitragen. Abschließend werden wir den potentiell präventiven und kurativen Effekt von klinisch anwendbarem rekombinantem FGF10 auf die PH bei neugeborenen Mäusen in Normoxie und Hyperoxie untersuchen. Das Ziel des Projektes ist es, FGF10 als mögliches Therapeutikum zur Behandlung der PH bei der BPD zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen