ADAMTS Proteasen in der Pathogenese der Alzheimer Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Sascha Weggen; Professor Dr. Oliver Wirths
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 494911640

Die Akkumulation von Abeta Peptiden im Gehirn ist ein kritischer Schritt in der Pathogenese der Alzheimer Erkrankung. In Autopsiepräparaten von Alzheimer Patienten liegt ein wesentlicher Anteil der Abeta Peptide in der unlöslichen Hirnfraktion am N-Terminus verkürzt vor, wobei Abeta4-x Peptide besonders häufig vorkommen. Wir haben gezeigt, dass Abeta4-x Peptide nach Spaltung des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) durch die sekretierte Metalloprotease ADAMTS4 gebildet werden. ADAMTS4 wird ausschließlich in Oligodendrozyten exprimiert, und Faserbahnen der weißen Substanz zeigten in einem Alzheimer Mausmodell eine ausgeprägte Immunreaktivität für Abeta4-x Peptide. Dies unterstützt die Hypothese, dass toxische Abeta4-x Peptide für degenerative Veränderungen der weißen Substanz bei Alzheimer Patienten verantwortlich sein könnten. Unser Vorhaben hat drei primäre Ziele und will fundamentale Fragen zur Rolle von ADAMTS Proteasen und Abeta4-x Peptiden in der Alzheimer Erkrankung beantworten. Unser erstes Ziel ist den pathologischen Einfluss von ADAMTS4 und Abeta4-x auf die strukturelle Integrität und Funktion der weißen Substanz zu untersuchen. Basierend auf neuen, vorläufigen Daten, die zeigen, dass Strukturen der weißen Substanz im 5xFAD Alzheimer-Mausmodell verändert sind, werden wir umfassende, vergleichende Untersuchungen zur strukturellen Integrität, zur Myelinisierung, sowie zur Funktionalität der weißen Substanz im Gehirn und Rückenmark von 5xFAD und 5xFAD/ADAMTS4-/- Mäusen, sowie in neuen transgenen Mauslinien, in denen APP unter einem Oligodendrozyten-spezifischen Promotors exprimiert wird, durchführen. Unser zweites Ziel ist die molekulare Interaktion zwischen ADAMTS Proteasen und den Proteinen der APP Genfamilie besser zu verstehen, und wir postulieren, dass LRP1 (low density lipoprotein receptor-related protein 1) als ein Brückenprotein die Interaktion zwischen ADAMTS4 und APP vermittelt. Weiterhin werden wir die proteolytische Prozessierung der APP homologen Proteine APLP1 und APLP2 durch ADAMTS4 untersuchen, sowie einen proteomischen Screen zur Identifizierung neuer ADAMTS4 Substrate durchführen. Unser drittes Ziel ist eine zweite, homologe Protease der ADAMTS Familie zu untersuchen, deren Expressionsmuster im murinen Gehirn sich von ADAMTS4 unterscheidet, mit prominenter Expression in Astrozyten. Wir wollen die Expression dieser ADAMTS Protease im humanen Gehirn bestimmen, und untersuchen, wie dieses Enzym die Prozessierung von APP und die Bildung von Abeta4-x Peptiden in etablierten Zelllinien und primären Astrozyten beeinflusst. Zusammenfassend wollen wir die kürzlich berichtete, genetische Assoziation von ADAMTS Proteasen mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko auf mechanistischer Ebene erklären, und dadurch alternative, pharmakologische Zielproteine für die Alzheimer Erkrankung identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen