Die Rolle beiger Fettzellen für anabolen Knochenaufbau

• Antragstellerin: Dr. Mascha Koenen
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496561564

Thermogenes Fettgewebe ist mit einer Vielzahl an vorteilhaften Effekten auf den Stoffwechsel assoziiert. Im Gegensatz zu weißen Fettzellen, die übermäßige Energie in Form von Triglyceriden speichern, wandeln thermogene Fettzellen Energie in Wärme um. Zusätzlich haben thermogene Fettzellen sekretorische Funktionen, die sich durch lokale und systemische Effekte positiv auf den Metabolismus auswirken. Kleinere klinische Studien suggerieren zudem einen vorteilhaften Effekt von thermogenem Fett auf die Knochenstruktur, allerdings sind die zugrundeliegenden Mechanismen noch unklar. In diesem Projekt beabsichtige ich den Einfluss von thermogenem Fettgewebe auf die Regulation von Knochenmetabolismus und die damit verbundenen zugrundeliegenden Prozesse zu untersuchen. Fehlerhafter Knochenumbau, der Prozess, bei dem verschlissenes Knochengewebe von Osteoklasten abgebaut und durch Osteoblasten ersetzt wird, wirkt sich negativ auf die Knochenqualität aus. Pathologischer Knochenverlust, wie er in osteoporotischen Patienten auftritt, betrifft mehr als 75 Millionen Menschen und verursacht jährlich über 8.9 Millionen Knochenbrüche weltweit, dennoch sind anabole Therapiemöglichkeiten limitiert. In ersten Vorarbeiten konnte ich zeigen, dass der Verlust von thermogenen Fettzellen zu einer Verringerung der Knochenmasse und -qualität führt, wohingegen deren Aktivierung durch Kältestimulation einen gegenteiligen Effekt hat. Knochenmark und Serumanalysen haben zudem gezeigt, dass der Verlust der Knochenmasse auf eine Verringerung der Aktivität von Osteoblasten, jedoch nicht auf deren Vorläuferzellen, zurückzuführen ist. Diese vorläufigen Daten weisen darauf hin, dass thermogenes Fett den Knochenumbau durch bisher unbekannte sekretierte Mediatoren reguliert. Durch RNA-Expressionsanalysen konnte ich zeigen, dass in Mäusen ohne thermogene Fettzellen die Expression der sulfhydryl Oxidase Qsox1 hochreguliert ist. Qsox1 wird unteranderem von Fettzellen sekretiert und ist das bisher einzige bekannte Enzym, das extrazelluläre Disulfidbrücken katalysiert und kürzlich mit Knochenveränderungen im Menschen in Verbindung gebracht wurde. In diesem Antrag werde ich ausgehend von diesen präliminären Ergebnissen die Hypothese testen, dass thermogene Fettzellen den Knochenmetabolismus durch einen sekretierten Effektor regulieren. Ich werde drei spezifische Ziele verfolgen: (1) die Feststellung des Einflusses von Verlust und Verstärkung der Aktivität von thermogenen Fettzellen auf den Knochenmetabolismus, (2) die Untersuchung der räumlichen Verteilung von thermogenen Fettzellen relativ zu Osteoblasten und Osteoklasten im Knochenmark und (3) die Erforschung des Einflusses von Qsox1 auf den Knochenmetabolismus. Diese Untersuchungen werden helfen die lokale Assoziation und den systemischen Effekt von thermogenen Fettzellen auf Knochenzellen zu verstehen und haben das Potential neue Therapiemöglichkeiten zur Behandlung von degenerativen Knochenkrankheiten zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Paul Cohen, Ph.D.