Entschlüsselung von epigenetisch verankerten funktionellen Anpassungen gewebsresidenter T-Gedächtniszellen als Grundlage für eine verbesserte Immuntherapie solider Tumore

• Antragsteller: Dr. Thomas Müller
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496946670

Die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) hat die Krebsbehandlung revolutioniert. Trotz bemerkenswerter Anfangserfolge werden jedoch nur bei einem Bruchteil der Patienten langfristige Remissionen beobachtet, was Fragen zu den zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen aufwirft. Es ist bekannt, dass Gewebe im Allgemeinen und die Mikroumgebung von Tumoren im Besonderen unterschiedliche molekulare Signale liefern, die dauerhafte T-Zell-intrinsische immunsuppressive Mechanismen induzieren können. Gewebsresidente T-Gedächtniszellen (TRM) befinden sich dauerhaft in solchen Umgebungen und sind funktionell an sie angepasst. TRM sind generell für die Immunüberwachung des Gewebes zuständig, doch neueren Berichten zufolge spielen sie auch eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Tumoren. Bislang ist jedoch relativ wenig über TRM bekannt, da sie im Gegensatz zu sich im Blut befindenden Immunzellen schwer zu erforschen sind.Hier möchte ich eine europaweit einzigartige menschliche Organspenderkohorte (IHOPE) nutzen, um die T-Zell-intrinsischen Mechanismen der Anpassung an die Mikroumgebung verschiedener Gewebe und Tumore zu untersuchen. Dieses Projekt zielt auch auf die klinische Translation ab, indem die Rolle der TRMs im Tumorgewebe und insbesondere im Zusammenhang mit ICB untersucht wird. Um die molekularen Grundlagen der funktionellen Anpassungen von TRM zu untersuchen, werde ich Effektor-Gedächtnis-T-Zellen (zu denen auch TRM gehören) aus verschiedenen Geweben, Tumoren und Blut isolieren und modernste Technologien einsetzen, darunter Multi-Parameter-Durchflusszytometrie, Einzel-Zell Analyse von epigenetischen und transkriptionellen Signaturen in Kombination mit T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung. Dieser umfassende Datensatz wird Aufschluss über TRM-Differenzierungsstadien und Subpopulationen geben, die speziell an verschiedene Gewebe oder Tumore angepasst sind. Um solche Phänotypen mechanistisch zu validieren, werde ich neuartige in-vitro Organoid-Modelle verwenden, mit denen ich auch die Wirkung von ICB auf verschiedene TRM-Subpopulationen untersuchen werde. Letztendlich werde ich das Potenzial der gezielten CRISPR/Cas9-vermittelten genetischen Feinabstimmung epigenetischer Regulatoren als neue Strategie zur Verbesserung der Immuntherapie solider Tumore erforschen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Marcus Buggert