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Projekt
Zuverlässiges Scoring und Synthese von bioaktiven Molekülen jenseits des kombinatorischen chemischen Raums
Antragsteller
Professor Dr. Jens Meiler; Professor Dr. Peter Florian Stadler
Fachliche Zuordnung
Theoretische Chemie: Elektronenstruktur, Dynamik, Simulation
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497135079
Computergestützte Wirkstoff-Entwicklung steht vor drei miteinander verflochtenen rechnerischen Herausforderungen: Der Ligand muss in seiner Wechselwirkung mit dem Zielprotein funktionsfähig sein, er muss synthetisch zugänglich sein, und er muss sich ausreichend von bekannten Verbindungen unterscheiden, um z.B. konkurrierenden Patenten auszuweichen. In der ersten Förderphase haben wir gezeigt, dass evolutionären Suchalgorithmen diese Anforderungen grundsätzlich erfüllen können. In der zweiten Phase werden wir diesen Ansatz so verbessern, dass die Anwendbarkeit weit über die kombinatorischen Räume von Make-on-Demand Molekül-Bibliotheken hinausgeht. Um den Anforderungen an zuverlässige Bewertungsfunktionen gerecht zu werden, schlagen wir ein neuartiges Modell für maschinelles Lernen vor, das basierend auf vorhergesagten Elektronendichten die Protein-Ligand-Wechselwirkungen aufteilt und klassifiziert. Diese Interaktionen bilden die Grundlage einer robusten Bewertungsfunktionen, die auf physikalisch-chemischen Regeln basieren. Darüber hinaus haben wir herausgefunden, dass auf das Zielprotein zugeschnittene chemische Räume zu Molekülen mit deutlich verbesserten Bewertungen führen. Dies erlaubt es, bei gleichbleibenden Erfolgsquoten weniger Moleküle zu testen und damit Rechenzeiten zu reduzieren. Dadurch ergibt sich jedoch wieder die Notwendigkeit, gute Kandidaten direkt chemisch zu synthetisieren. Daher werden wir den Suchvorgang so einschränken, dass die Synthetisierbarkeit der Kandidaten-Moleküle gewährleistet bleibt. Dazu werden wir die in der ersten Phase entwickelten Cut-and-Join Crossover-Operatoren so modifizieren, dass sie durch Graphtransformationsregeln ausgedrückt werden, die ihrerseits chemischen Reaktionsmechanismen entsprechen. Darüber werden wir die durch den evolutionären Algorithmus erzeugten Suchbäume auf der Grundlage von datengetriebenen Ansätzen systematisch vereinfachen. Dadurch werden die durch den Suchprozess definierten Synthesewege verkürzt und so Kosten und Komplexität der Synthese reduziert.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
