Maschinelles Lernen zur schnelleren Entwicklung und Adaptation von Enzymen für schwierige chemische Reaktionen (MacBioSyn 2.0). Phase II: Vorhersage und Erweiterung des enzymatischen Reaktionsspektrums auf neuartige Reaktionen

• Antragsteller: Dr. Mehdi Davari Dolatabadi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497207454

Die biokatalytische Synthese von Chemikalien stellt einen Grundpfeiler für die grüne und nachhaltige Chemie dar - ein Konzept, das zunehmend im Green Deal der Europäischen Kommission hervorgehoben wird. Trotz ihres Potenzials bleibt die industrielle Anwendung der Biokatalyse aber oft ungenutzt, was hauptsächlich in der begrenzten Aktivität und Vielfalt der derzeit verfügbaren Enzyme begründet liegt. Unter diesen stellen die 2-oxoglutaratabhängigen (2OGD) Proteine eine vergleichsweise wenig charakterisierte Enzymfamilie dar, die jedoch anspruchsvolle oxidative Reaktionen einschließlich der Oxyfunktionalisierung von nicht-aktivierten Kohlenstoffzentren und Demethylierungen katalysiert. Diese Reaktionen stellen häufig eine erhebliche Herausforderung für die traditionelle chemische Synthese dar, gerade im pharmazeutischen Bereich. Die Identifizierung neuer 2OGDs mit erweitertem Substratspektrum könnte daher neue biokatalytische Wege für die Synthese wertvoller Naturstoffe, die medizinische Chemie und dem Design von Arzneimitteln eröffnen. Zentrale Herausforderung in der Enzymologie ist die Vorhersage katalytischer Aktivitäten sowie der Substrat- und Reaktionsspezifika. Der Einsatz von Methoden des maschinellen Lernens (ML) bietet einen vielversprechenden Ansatz, um große und vielfältige Enzymdatensätze zu charakterisieren zur. D Identifizierung fortgeschrittener Biokatalysatoren. In der ersten Phase von MacBioSyn haben wir erfolgreich eine ML-Plattform zur umfangreichen Erschließung von 2OGD-Enzymen entwickelt. Die Plattform ermöglicht enzymatische Funktions- und Substratspezifitäts-Vorherzusagen mithilfe von Hochdurchsatzmethoden (HT)Um die kritische Herausforderung der Datensatzgröße und -qualität zu bewältigen, konzentrierten sich unsere Bemühungen in Phase I auf die Generierung eines representativen Datensatzes, der durch HT-Screening von über 750 Enzymen der 2OGD-Superfamilie und 30 verschiedenen Substraten erzeugt wurde. Nach Abschluss dieser Phase werden wir einen optimierten Arbeitsablauf und Software zur Identifizierung aktiver Enzyme sowie deren Substratumfang etabliert haben. In Phase II von MacBioSyn beabsichtigen wir, ML-Methoden weiterzuentwickeln, um neue enzymatische Reaktionen vorherzusagen und entdecken zu können. Unser Fokus wird auf der Entwicklung von substrat-promiskuitiven Biokatalysatoren liegen, die Halogenierungs- und nicht-native C-H-Funktionalisierungsreaktionen unter Verwendung von Pseudohalogeniden als alternative Nucleophile ermöglichen. Das vielseitige ML-Framework wird als wichtiges Werkzeug für die Entdeckung von Biokatalysatoren dienen und unser Verständnis der Funktionalität von 2OGD-Enzymen erweitern. Die aus unseren Studien abgeleiteten Prinzipien werden eine Anwendung in der Chemie ermöglichen, die die Synthese- und Naturstoffchemie durch neue „grüne“ Wege zu halogenierten Naturstoffen und die direkte Funktionalisierung mit z.B. Nitrilen und Nitroverbindungen sowie Azid- und Alkinresten vorantreiben wird.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2363: Nutzung und Entwicklung des maschinellen Lernens für molekulare Anwendungen - Molekulares maschinelles Lernen
• Mitverantwortliche: Martin Dippe, Ph.D.; Professor Dr. Ludger A. Wessjohann