Charakterisierung von molekularen Mechanismen der Tumor-Thermotherapie

• Antragsteller: Professor Dr. Pirus Ghadjar; Professor Dr. Florian Heyd
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497656268

Thermotherapie wurde bereits von den alten Griechen angewendet und ist Teil der traditionellen Medizin anderer Kulturen, um eine Vielzahl von Krankheiten zu bekämpfen. In der modernen Medizin wird die Thermotherapie hauptsächlich in der Onkologie eingesetzt, oft in Kombination mit einer Strahlen- oder Chemotherapie. Trotz eindeutiger Erfolge in vielen Studien weltweit ist die Thermotherapie keine Standardbehandlung, auch weil die molekularen Grundlagen der Tumorthermotherapie rätselhaft bleiben und molekulare Signaturen, die das Ergebnis der Thermotherapie vorhersagen können, bislang nicht identifiziert wurden. Das Ziel unseres Projekts ist es, molekular-mechanistische Details der Tumorthermotherapie zu verstehen und Biomarker zu identifizieren, die das Behandlungsergebnis vorhersagen können. Das Projekt basiert auf unseren jüngsten Erkenntnissen, dass kleinste Veränderungen der Körpertemperatur die Aktivität einer Familie von Kinasen (CLKs) steuern, was zu globalen Veränderungen des alternativen Spleißens und der Genexpression führt. Wir zeigen nun, dass die Aktivität der Phosphatase PP2A, ein bekannter Tumorsuppressor, ebenfalls stark auf Veränderungen im physiologisch relevanten Temperaturbereich, also zwischen 35°C und 40°C, reagiert. Die PP2A-Aktivität steigt bei höheren Temperaturen, also in dem Temperaturbereich, der auch für die Thermotherapie genutzt wird. Bemerkenswerterweise führt die gesteigerte Phosphatase-Aktivität bei höhere Temperatur zu einer erhöhten Expression des Tumorsuppressors p53 und einer verminderten Expression des Onkogens Myc. Da p53 und Myc zu den wichtigsten Akteuren in der Onkogenese gehören, weisen diese Daten auf einen generellen Zusammenhang von höherer Körpertemperatur mit Tumorsuppression und niedrigerer Temperatur mit einer pro-onkogenen Umgebung hin. Die Arbeitspakte 1 und 2 des vorliegenden Antrags sollen den molekularen Mechanismus der körpertemperaturgesteuerten p53- und Myc-Expression und seine Zelltypspezifität im Detail charakterisieren. Ein zentraler Bestandteil des Antrags ist dann die Verwendung von Next Generation Sequencing, um eine große Kollektion von Tumoren zu analysieren, die mit bekanntem Behandlungsergebnis mit Thermotherapie behandelt wurden. Wir werden genomische und transkriptomische Signaturen dieser Tumore mit ihrer Anfälligkeit für Thermotherapie korrelieren, mit einem Fokus auf PP2A, p53 und Myc, aber auch in einem globalen Ansatz. Die Ergebnisse werden zur personalisierten Medizin beitragen, da sie eine Vorhersage erlauben werden, ob individuelle Tumore mit Thermotherapie behandelt werden können. Wir kombinieren Expertise und wegweisende experimentelle Arbeiten zu körpertemperaturgesteuerter Genexpression mit einer klinischen Gruppe mit langjährigem Fokus auf Thermotherapie und schaffen so ein einzigartiges Umfeld für ein Projekt, das das Potenzial für bahnbrechende Entdeckungen in Grundlagenforschung und klinischer Anwendung hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen