Aufklärung der molekularen Ursachen der Alopecia areata (AA): Ganzgenom-Sequenzierung in Patienten mit AA plus weiteren Autoimmunerkrankungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Buket Basmanav, Ph.D.; Professorin Dr. Regina Christine Betz; Professor Dr. Peter Krawitz
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 497768231

Alopecia areata (AA) ist eine autoimmun-vermittelte Erkrankung beim Menschen mit einem Lebenszeitrisiko von etwa 2%. Der Haarausfall beginnt meist mit einzelnen haarlosen Stellen am Kopf, der in einen vollständigen Haarausfall auf den gesamten Körper übergehen kann. Bei länger bestehender Symptomatik ist die Prognose hinsichtlich therapeutischer Ansprechbarkeit oder spontaner Remission ungünstig. Die psychischen Auswirkungen für die Betroffenen sind gravierend, bis hin zu erhöhten Raten von klinisch relevanten Angstzuständen und Depressionen. Bei der AA handelt es sich um eine multifaktorielle Erkrankung, bei der sowohl Umwelt- als auch genetische Faktoren eine Rolle spielen. In Genom-weiten Assoziationsstudien (GWAS) wurden bis heute 14 Suszeptibilitätsloci ermittelt, die den polygenen Charakter der Krankheit belegen. Auf dem Gebiet der AA-Genetik wurde bisher kaum beachtet, dass AA auch als assoziiertes klinisches Merkmal bei einer Reihe monogener Syndrome auftreten kann, die das Immunsystem stark beeinträchtigen und zu Immunschwäche und/oder Autoimmunkrankheiten führen. Diese Syndrome werden durch pathogene Varianten in zentralen Immungenen verursacht; und die Betroffenen weisen häufig mehrere Autoimmunphänotypen auf. Besonders interessant ist die unvollständige Penetranz einiger Varianten und/oder die variable Ausprägung der Phänotypen. Diese Beobachtungen und die Tatsache, dass eine Untergruppe der AA-Patienten (mehr als 400 Patienten unserer Gesamtkohorte von 2.500) von zusätzlichen Autoimmunerkrankungen betroffen ist - wir bezeichnen dies als AAPAD (alopecia areata plus other autoimmune disease(s)) - können neue Erkenntnisse auf dem Gebiet der AA-Genetik eröffnen. Wir stellen die Hypothese auf, dass AAPAD-Fälle auf spezielle genetische Ursachen zurückzuführen sind und zwischen den sehr seltenen Autoimmun-Syndromen und den multifaktoriellen AA-Fällen angesiedelt sind. Ziel des vorliegenden Antrags ist es daher, seltene Varianten im kodierenden und nicht-kodierenden Genom mit moderaten bis großen Effekten durch Whole-Genome-Sequencing (WGS) in unserer AAPAD-Gruppe zu identifizieren. Dazu werden 400 AAPAD-Patienten mit WGS sequenziert und anschließend anhand bioinformatischer Analysen auf mögliche Mutationen untersucht. In einem nächsten Schritt planen wir die gezielte Sequenzierung der 10 vielversprechendsten Gene, die sich aus den WGS-Daten ergeben, in unserer weiteren AA-Kohorte mit Hilfe der smMIP-Technologie. 2-3 Gene/Varianten, die anhand von WGS- und targeted sequencing-Daten überzeugende Kandidaten sind, werden durch in vitro-Experimente funktionell charakterisiert. Die Identifizierung solcher seltenen Varianten und der daraus abgeleiteten mechanistischen Konzepte würde i) wichtige Einblicke in die Ätiologie der AA und in Autoimmunität geben und damit den Weg für die Entwicklung neuer Therapeutika ebnen und könnte ii) die Art und Weise, wie wir AA in Zukunft klinisch diagnostizieren, erheblich beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen