Mitochondrien als Mediatoren des Ischämie-Reperfusionsschadens bei Ratten mit hoher und niedriger intrinsischer körperlicher Leistungsfähigkeit

• Antragstellerin: Dr. Estelle Heyne
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499175292

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ischämische Herzereignisse und lange Ischämiezeiten während des Transports von Spenderherzen sind Situationen, die zu Herzschäden führen und maßgeblich die Morbidität und Mortalität beeinflussen können. In vielen Studien werden Mitochondrien als wichtige Regulatoren der Herzschädigung oder der kontraktilen Erholung nach Ischämie-Reperfusion (IR) vorgeschlagen. Die Schwere der IR-Schäden im Herzen hängt von verschiedenen Faktoren wie der Dauer der Ischämie, Begleiterkrankungen, aber auch von der körperlichen Leistungsfähigkeit des Individuums ab. Wir haben bereits in einem Rattenmodell mit genetisch bedingter hoher (HCR) oder niedriger (LCR) körperlicher Leistungsfähigkeit eine höhere kardiale kontraktile Erholung nach IR bei LCR im Vergleich zu HCR gemessen und nun die Hypothese aufgestellt, dass die kardialen Mitochondrien für diesen Effekt verantwortlich sein könnten. Ziel dieses Projekts war es, die Rolle der Mitochondrien bei der Erholung des Herzens nach Ischämie-Reperfusion in einem konplastischen Rattenmodell von HCR und LCR zu untersuchen, bei dem die Mitochondrien zwischen diesen beiden Stämmen durch eine spezifische Zuchtstrategie ausgetauscht wurden. Interessanterweise stiegen sowohl die körperliche Leistungsfähigkeit als auch die Glukosetoleranz bei HCR und LCR mit ausgetauschten Mitochondrien im Vergleich zu ihren jeweiligen Kontrollen (HCR und LCR mit ihren eigenen Mitochondrien). Unerwartet führte der Mitochondrientausch sowohl bei HCR als auch bei LCR zu einer höheren kontraktilen Erholung des Herzens nach IR. Dies ging mit einer geringeren Oxidationsrate der Fettsäuren während der Reperfusion bei HCR mit LCR Mitochondrien im Vergleich zu HCR mit ihren eigenen Mitochondrien einher. Der gleiche Effekt konnte bei LCR mit ausgetauschten Mitochondrien beobachtet werden, was insgesamt auf eine höhere kardiale Effizienz schließen lässt. Diese Daten lassen vermuten, dass die mitochondriale DNA die kardiale Erholung nach Ischämie-Reperfusion und den Substratstoffwechsel bei Ratten mit hoher und niedriger intrinsischer Leistungsfähigkeit beeinflusst. Dies deutet weiterhin auf ein wichtiges Zusammenspiel zwischen mitochondrialer und nukleärer DNA hin und bringt Mitochondrien besonders in ischämischen Situationen in den Fokus für therapeutische Ansätze.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Intrinsic Exercise Capacity Affects Glycine and Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Levels in Sedentary and Exercise Trained Rats. Metabolites, 12(6), 548.
  Klöting, Nora; Schwarzer, Michael; Heyne, Estelle; Ceglarek, Uta; Hoffmann, Anne; Krohn, Knut; Doenst, Torsten & Blüher, Matthias
  
• Knockout of the Complex III subunit Uqcrh causes bioenergetic impairment and cardiac contractile dysfunction. Mammalian Genome, 34(2), 229-243.
  Spielmann, Nadine; Schenkl, Christina; Komlódi, Tímea; da Silva-Buttkus, Patricia; Heyne, Estelle; Rohde, Jana; Amarie, Oana V.; Rathkolb, Birgit; Gnaiger, Erich; Doenst, Torsten; Fuchs, Helmut; Gailus-Durner, Valérie; de Angelis, Martin Hrabě & Szibor, Marten
  
• Measuring the Mitochondrial Ubiquinone (Q) Pool Redox State in Isolated Respiring Mitochondria. Methods in Molecular Biology, 291-299. Springer US.
  Szibor, Marten; Heyne, Estelle; Viscomi, Carlo & Moore, Anthony L.
  
• The IGF-1R Inhibitor NVP-AEW541 Causes Insulin-Independent and Reversible Cardiac Contractile Dysfunction. Biomedicines, 10(8), 2022.
  Schenkl, Christina; Schrepper, Andrea; Heyne, Estelle; Doenst, Torsten & Schwarzer, Michael
  
• Impact of mitochondrial switching on contractile performance and substrate oxidation in the isolated working heart in rats with high or low genetically determined exercise capacity. 2023 Annual meeting of Deutsche Gesellschaft für Kardiologie
  Heyne E., Reimann G., Hoffmann J., Mell B., Joe B., Doenst T. & Schwarzer M.
  
• Mitochondrial DNA differences in rats with high or low genetically determined exercise capacity affect cardiac function and metabolism. 2023 Annual meeting of the Society for Heart and Vascular Metabolism
  Heyne E., Reimann G., Hoffmann J., Preuß K., Mell B., Joe B., Doenst T. & Schwarzer M.
  
• Targeting Mitochondrial Metabolism to Save the Failing Heart. Life, 13(4), 1027.
  Schenkl, Christina; Heyne, Estelle; Doenst, Torsten; Schulze, Paul Christian & Nguyen, Tien Dung
  
• Exercise Training Differentially Affects Skeletal Muscle Mitochondria in Rats with Inherited High or Low Exercise Capacity. Cells, 13(5), 393.
  Heyne, Estelle; Zeeb, Susanne; Junker, Celina; Petzinna, Andreas; Schrepper, Andrea; Doenst, Torsten; Koch, Lauren G.; Britton, Steven L. & Schwarzer, Michael
  
• Hyperbaric oxygen treatment reveals spatiotemporal OXPHOS plasticity in the porcine heart. PNAS Nexus, 3(6).
  Heidler, Juliana; Cabrera-Orefice, Alfredo; Wittig, Ilka; Heyne, Estelle; Tomczak, Jan-Niklas; Petersen, Bjoern; Henze, Dirk; Pohjoismäki, Jaakko L. O. & Szibor, Marten