Reprogrammierung des Metabolismus und der Differenzierung von CD8+ T-Zellen durch mitochondrialen MSZ-Transfer

• Antragsteller: Professor Dr. Luca Gattinoni
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499380536

CD8+ T-Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Immunantwort, indem sie von Krankheitserregern befallene Zellen und Krebszellen beseitigen und einen langfristigen Schutz vor dem Wiederauftreten dieser Krankheiten bieten. Schlüsselregulatoren der Funktion von CD8+ T-Zellen sind die Mitochondrien, Organellen in den Zellen, die für die Erzeugung des größten Teils der Zellenergie verantwortlich sind. Jüngste Erkenntnisse haben gezeigt, dass Mitochondrien in einer Zelle nicht fest verankert sind, sondern durch einen als "Mitochondrientransfer" bekannten Prozess von einer Zelle zur anderen wandern können. Wir haben herausgefunden, dass mesenchymale Stromazellen (MSC), eine heterogene mesenchymale Zellpopulation mit breiter immunmodulatorischer Aktivität, in vitro Mitochondrien an CD8+ T-Zellen übertragen können, um deren metabolische Fitness und Fähigkeit zur Vermittlung von Antitumor-Immunität nach adoptivem Transfer zu verbessern. Der folgende Forschungsantrag untersucht die Rolle des MSC-Mitochondrientransfers bei der Stimulation des Stoffwechsels von CD8+ T-Zellen und bei der Redirektionierung des Schicksals von CD8+ T-Zellen in vivo, um die Bildung von langlebigen Gedächtniszellen gegen Krankheitserreger zu fördern. Das Projekt zielt auch darauf ab, die Mechanismen und immunologischen Signalwege zu entschlüsseln, die den Mitochondrientransfer vorantreiben, und dieses Wissen zu nutzen, um den Mitochondrientransfer für therapeutische Anwendungen artifizell zu steigern. Die Ergebnisse dieser Studien werden unser Verständnis darüber, wie MSC und das stromale Nischen die Entstehung und Aufrechterhaltung des immunologischen Gedächtnisses steuern, neu definieren. Die neuen biologischen Erkenntnisse werden erhebliche Auswirkungen auf die Entwicklung neuartiger Impfstrategien gegen Krankheitserreger haben und radikale Innovationen bei der Entwicklung neuer T-Zell-basierter Krebsimmuntherapien fördern.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte