Hemmung von SARS-CoV-2-Infektionen humaner Lungen durch funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase
Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die globale Gesundheitskrise infolge von SARS-CoV-2 stellt trotz der breiten Verfügbarkeit von Impfstoffen und zugelassenen antiviralen Medikamenten weiterhin eine erhebliche Herausforderung dar. Die Entstehung neuer Virusvarianten mit erhöhter Übertragbarkeit und Immunflucht sowie das Fortbestehen von Long-COVID-Symptomen bei Genesenen verdeutlichen den dringenden Bedarf an alternativen therapeutischen Ansätzen – insbesondere in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, wo der Zugang zu bestehenden Therapien durch begrenzte Verfügbarkeit, hohe Kosten und unzureichende Infrastruktur eingeschränkt ist. In diesem Kontext haben funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase (FIASMAs) zunehmend Interesse als potenzielle Breitband-Antivirenmittel geweckt. Diese primär als Antidepressiva eingesetzten Substanzen entfalten ihre antivirale Wirkung durch Beeinflussung des Sphingolipid-Stoffwechsels, wodurch sie virale Eintritts- und Replikationsprozesse hemmen. Frühere Studien belegen die antivirale Aktivität von FIASMAs wie Fluoxetin, Sertralin und Amitriptylin gegen verschiedene Viren, einschließlich früher SARS-CoV-2-Stämme. Ziel der vorliegenden Studie war es, die antivirale Wirksamkeit von Fluoxetin, Sertralin und Amitriptylin gegenüber einem Spektrum von SARS-CoV-2-Varianten – darunter sowohl frühe als auch kürzlich aufgetretene Linien – systematisch zu untersuchen. In vitro-Zellkulturmodelle kamen zum Einsatz, um die Wirkung der Substanzen auf Pseudoviren mit unterschiedlichen Spike-Proteinen sowie auf klinische Virusisolate (z. B. D614G, Alpha/B.1.1.7, Delta/B.1.617.2, Omikron BA.1, BA.5 und XBB.1) zu testen. Alle drei FIASMAs zeigten eine ausgeprägte antivirale Aktivität, wobei sie den viralen Eintritt und die Replikation dosisabhängig und bei subtoxischen Konzentrationen signifikant reduzierten. Bemerkenswert ist, dass ihre Wirkung weitgehend unabhängig von Mutationen im Spike-Protein war, was auf einen variantenunabhängigen Wirkmechanismus hinweist. Besonders Amitriptylin erwies sich als hochwirksam, selbst gegen stark immunresistente Omikron-Subvarianten. Diese Ergebnisse bestätigen und erweitern frühere Befunde zum antiviralen Potenzial von FIASMAs und sprechen für deren therapeutische Neupositionierung im Kontext von COVID-19. Aufgrund ihrer etablierten Sicherheit und breiten Verfügbarkeit erscheinen Fluoxetin, Sertralin und Amitriptylin als vielversprechende Kandidaten für eine rasche klinische Anwendung. Ihre Wirkung gegen verschiedene SARS-CoV-2-Varianten prädestiniert sie sowohl für den Frühgebrauch als auch für den Einsatz als begleitende Therapie. Diese Studie unterstreicht das breite antivirale Potenzial von drei klinisch zugelassenen FIASMAs gegenüber verschiedenen SARS-CoV-2-Varianten. Die Ergebnisse liefern eine fundierte Grundlage für groß angelegte, randomisierte klinische Studien zur weiteren Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit. Eine erfolgreiche Umwidmung dieser Medikamente könnte kostengünstige und weltweit zugängliche Behandlungsoptionen zur Bewältigung aktueller und zukünftiger COVID-19-Wellen ermöglichen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Fluoxetine and Sertraline Potently Neutralize the Replication of Distinct SARS-CoV-2 Variants. Viruses, 16(4), 545.
Thümmler, Laura; Beckmann, Nadine; Sehl, Carolin; Soddemann, Matthias; Braß, Peer; Bormann, Maren; Brochhagen, Leonie; Elsner, Carina; Hoertel, Nicolas; Cougoule, Céline; Ciesek, Sandra; Widera, Marek; Dittmer, Ulf; Lindemann, Monika; Horn, Peter A.; Witzke, Oliver; Kadow, Stephanie; Kamler, Markus; Gulbins, Erich ... & Krawczyk, Adalbert
-
Frequency of SARS-CoV-2 Infections among Healthcare Workers in Germany: 3-Year Follow-Up Study. Infectious Disease Reports, 16(4), 615-627.
Stammkötter, Christian; Thümmler, Laura; Korth, Johannes; Marenbach, Beate; Braß, Peer; Horn, Peter A.; Lindemann, Monika; Dittmer, Ulf; Witzke, Oliver; Rohn, Hana & Krawczyk, Adalbert
-
Immunogenicity of the Monovalent Omicron XBB.1.5-Adapted BNT162b2 COVID-19 Vaccine in People Living with HIV (PLWH). Vaccines, 12(7), 785.
Cherneha, Maxim; Zydek, Isabel; Braß, Peer; Korth, Johannes; Jansen, Sarah; Esser, Stefan; Karsten, Christina B.; Meyer, Folker; Kraiselburd, Ivana; Dittmer, Ulf; Lindemann, Monika; Horn, Peter A.; Witzke, Oliver; Thümmler, Laura & Krawczyk, Adalbert
