Servicenavigation

Detailseite

Zurück

Projekt Druckansicht

Identifizierung und funktionelle Charakterisierung neuer monogenetischer Ursachen für Spina Bifida

Antragstellerin Dr. Caroline Kolvenbach
Fachliche Zuordnung Kinder- und Jugendmedizin
Humangenetik
Förderung Förderung von 2022 bis 2025
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499462148
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Angeborene Fehlbildungen treten bei etwa 3-6 % aller Neugeborenen auf und sind eine der Hauptursachen für die neonatale Sterblichkeit. Zu den häufigsten Fehlbildungen gehören angeborene Anomalien der Niere und der ableitenden Harnwege (engl. Congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT), Neuralrohr- und Bauchwanddefekte. Viele Studien haben den Einfluss genetischer Ursachen auf die Entwicklung dieser Defekte gezeigt. Ziel meiner Forschung war es daher, mögliche neue genetische Ursachen für diese Fehlbildungen zu identifizieren und diese funktionell zu charakterisieren. Die Exom-Sequenzierungsdaten (ES) von 731 Familien mit CAKUT wurden analysiert, um neue Kandidatengene zu identifizieren. Eine Variante in einem potenziell neuen CAKUT-Gen wurde in 19,43 % der Familien gefunden. In einer dieser Familien wurde eine homozygote Nonsense-Variante in ETV4 identifiziert, die zu einem Totalverlust des Proteins führt. In der Literatur gibt es bisher nur eine CAKUT-Familie mit einer biallelischen Variante in ETV4, für die die Pathogenität nachgewiesen wurde. Die Entdeckung einer zweiten Familie mit isolierten CAKUT und einer homozygoten Variante in ETV4 bestätigt die Beteiligung von ETV4 an der Entstehung der monogenen autosomal rezessiven CAKUT. Die weitere Analyse von 229 Trio- Familien ermöglichte die Identifizierung von de novo-Varianten in 45 neuen Kandidatengenen bei 17,90 % der Familien. Es wurde eine Priorisierungsmethode entwickelt, die de novo- Varianten in SOX13 und PROX1 als vielversprechendste neue Ursachen für CAKUT identifizierte. Funktionelle Studien ergaben, dass die identifizierte SOX13- und mehrere PROX1-Mutanten im Vergleich zum Wildtyp einen Funktionsverlust aufweisen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass de novo-Varianten eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von CAKUT spielen, und wir schlagen hier SOX13 und PROX1 als vielversprechende Kandidatengene für CAKUT vor. Durch ES wurden außerdem weitere Personen identifiziert, die von Neuralrohrdefekten und/oder CAKUT betroffen sind und Varianten im Kandidatengen MTMR8 tragen. Die Entdeckung weiterer Allelträger führt zu einer Stärkung von MTMR8 als Kandidatengen, was auf eine Beteiligung von MTMR8 an der Pathogenese beider Krankheiten hinweist. Darüber hinaus konnten wir ABL1 als erstes Kandidatengen für die familiäre isolierte Omphalozele identifizieren, eine Erkrankung, die durch eine Herniation von Bauchorganen gekennzeichnet ist. Durch ES wurde eine Spleißvariante in ABL1 entdeckt, die zu alternativem Spleißen und einem vorzeitigen Stoppcodon führt. Diese Spleißvariante zeigte im Vergleich zum Wildtyp eine abweichende subzelluläre Lokalisierung und Expressionsmuster, was auf einen Funktionsverlust hindeutet. Expressionsstudien in murinen Embryonen ergaben, dass Abl1 während der Schließung der Bauchdecke in der Nabelschnur exprimiert wird. Diese molekularen und experimentellen Befunde deuten darauf hin, dass ABL1 eine Rolle bei der Entwicklung der Omphalozele spielt. Die von mir gewonnenen Forschungsdaten verbessern unser Verständnis der Embryonalentwicklung und der Pathomechanismen von angeborenen Fehlbildungen. Darüber hinaus ermöglicht das Wissen um eine molekulargenetische Diagnose eine personalisierte genetische Beratung, eine optimierte klinische Versorgung, eine zukünftige Familienplanung und die Erforschung künftiger therapeutischer Optionen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

Zusatzinformationen

© 2026 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung