Aufbau und Stabilität von Myddosomen steuern IL-1-Entzündungssignale

• Antragsteller: Marcus Taylor, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499533619

Das Zytokin IL-1 ist ein Hauptregulator von Entzündungsreaktionen. Durch seine Wirkung auf ein breites Spektrum von Immunzelltypen löst IL-1 sowohl positive Reaktionen wie die Beseitigung von Krankheitserregern als auch schädliche Gewebepathologien aus. So trägt die IL-1-Signalübertragung wesentlich zur Pathologie von rheumatoider Arthritis, schwelendem („smoldering“) multiplem Myelom und Typ-2-Diabetes bei. IL-1 wirkt über den IL-1-Rezeptor (IL-1R) – für eine wirksame Immunantwort durch den Wirt ist eine strenge Regulierung der IL-1-Erkennung und der IL-1R-Signalgebung von entscheidender Bedeutung. Bindet IL-1 an IL-1R wird die Bildung des Myddosomes ausgelöst, einem oligomeren Proteinkomplex der aus MyD88 und Mitgliedern der IL-1-Rezeptor-assoziierten Kinasen (IRAKs) besteht. Therapeutika, die die IL-1- und Myddosome- Signalübertragung hemmen, wie z. B. IRAK-Kinaseinhibitoren, sind vielversprechende entzündungshemmende Behandlungsmöglichkeiten. Die IL-1-Signalübertragung ist ein dynamischer Prozess: Für eine wirksame Signalübertragung ist die schnelle Re-Lokalisierung und der Zusammenschluss von MyD88 und IRAKs an der Zelloberfläche entscheidend. Das derzeitige molekulare Modell der IL-1R-Signaltransduktion beruht jedoch auf statischen Endpunkt-Assays wie molekularen Pulldowns, Western Blotting und Strukturanalysen. Diesen Assays fehlt es an zeitlicher und räumlicher Auflösung – trotz der hohen Relevanz für die menschliche Gesundheit ist das Verständnis der IL-1R-Regulierungsmechanismen daher bislang unzureichend. Im Gegensatz zu Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) oder G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) hat der IL- 1R weder eine intrinsische Kinaseaktivität noch Verbindungen zu sekundären Botenstoffen. Die Regulierungsmechanismen dieser gut charakterisierten Rezeptorfamilien gelten nicht für die IL-1R- Signalübertragung, die deshalb erst noch durch zeitlich und räumlich hoch aufgelöste Mikroskopie untersucht werden muss. Ziel dieses Antrags ist es, die molekularen Mechanismen der IL-1-Aktivierung, des Myddosome-Aufbaus und der IL-1R-Signalübertragung zu verstehen. Diese Regulierungsmechanismen sind entscheidend für eine konsequente, aber kontrollierte Entzündungsreaktion. Im Gegensatz zu früheren Studien zu IL-1 und der Myddosome- Signalübertragung wird in diesem Forschungsvorhaben Mikroskopie mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung eingesetzt, um die molekularen Mechanismen der IL-1R-Signalübertragung in lebenden Zellen zu untersuchen. Diese Methode ermöglicht es, die komplizierte molekulare Dynamik der IL-1R-Signalübertragung zu entschlüsseln. So kann potenziell aufgedeckt werden, wie entzündungshemmende Therapeutika, die derzeit in der klinischen Testphase sind, diesen Knotenpunkt der Entzündungskontrolle unterbrechen. Die Entschlüsselung der molekularen Dynamik der IL-1R- Signalübertragung ist darüber hinaus von großer Bedeutung für das Verständnis der Vielfalt und der grundlegenden Biologie der Zellsignalmechanismen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen