Regulation der humoralen Immunantwort in einem Mausmodell für Hakenwurminfektionen

• Antragsteller: Professor Dr. David Vöhringer
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500725705

Geschätzte 700 Millionen Menschen sind weltweit mit Hakenwürmern infiziert, was zu großen sozioökonomischen Problemen wegen verminderter Gesundheit durch Anämie, Unterernährung und Wachstumsstörungen bei Kindern führt. Obwohl Medikamente die Wurmlast reduzieren, ist die Behandlung oft ineffizient mit häufigen Reinfektionen und der Gefahr von Resistenzentwicklung. Impfstoffe sind bisher für humane Hakenwurminfektionen nicht erhältlich. Der Helminth Nippostrongylus brasiliensis (Nb) wird im Labor als Modell für Hakenwurminfektionen und deren Kontrolle durch das Immunsystem verwendet. Nb Infektionen lösen eine starke Typ 2 Immunantwort in der Lunge und im Dünndarm aus, mit Eosinophilie, hohen IgE Spiegeln im Blut und Zunahme von Th2 und ILC2 Zellen. Der Schwerpunkt des Antrags liegt in der Analyse der humoralen Immunantwort gegen Nb, speziell nach Zweitinfektion oder Immunisierung mit einem einzelnen Protein von Nb. Wir konnten bisher zeigen, dass der IL-4/IL-13-induzierte Transkriptionsfaktor STAT6 in B-Zellen für die Keimzentrumsreaktion wichtig ist, neben seiner bekannten Rolle für den Immunglobulinklassenwechsel zu IgE. Wir haben weiterhin STAT6-regulierte Gene in B-Zellen identifiziert, die wir nun funktionell charakterisieren wollen, um deren Rolle bei der Keimzentrumsreaktion sowie der Differenzierung von Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen zu definieren. Mit einem induzierbaren System zur Markierung von Keimzentrums-B-Zellen wollen wir die Differenzierung und Persistenz von Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen nach primärer und sekundärer Nb Infektion untersuchen. Wir werden außerdem das B-Zellrezeptor-Repertoire von markierten B-Zellen analysieren und das BZR/Transkriptom Profil in einzelnen Zellen bestimmen. BZRs von expandierten Klonen sollen dann kloniert werden, um Nb-Antigene zu identifizieren oder BZR-transgene Mäuse herzustellen. Vor Kurzem haben wir ein neues Nb Antigen identifiziert, das für eine Immunisierung verwendet werden kann und dann Schutz vor Nb Infektion bewirkt. Der Schutz findet gegen Larvenstadien in der Haut statt und benötigt vermutlich eine Antikörper-vermittelte Aktivierung von basophilen Granulozyten. Weitere Untersuchungen zum Mechanismus der humoralen Immunantwort gegen dieses Antigen kann zur Entwicklung neuer Impfstrategien gegen Wurmparasiten führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen