Die Rolle des zentralen Nervensystems in peripheren Neuropathien: eine kritische Interaktion zwischen Mikroglia und Motoneuronen?

• Antragstellerin: Dr. Mar Bosch Queralt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 501294335

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Vererbte periphere Neuropathien sind eine Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen, die in erster Linie periphere Nerven betreffen. Die häufigste Krankheit ist CMT1A (Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 1A). Die Patienten leiden an fortschreitender Muskelschwäche und sensorischen Defiziten. Bei CMT1A führt eine genetische Duplikation in der chromosomalen Region 17p12 zu einer Überproduktion des peripheren Myelinproteins 22 (PMP22). Dies betrifft vor allem Schwann-Zellen, die myelinisierenden Gliazellen des peripheren Nervensystems, und führt zu einer Beeinträchtigung der Produktion und Aufrechterhaltung des Myelins. In dieser Studie wollten wir herausfinden, ob ein spezifischer genetischer Defekt in Schwann- Zellen auch Folgen außerhalb des Nervs haben kann. Insbesondere untersuchten wir die Schnittstelle zwischen den Afferenzen des zentralen Nervensystems (ZNS) und den motorischen Neuronen des Rückenmarks, deren Axone in die peripheren Nerven reichen. Frühere Studien an Modellen für akute Nervenverletzungen zeigen, dass eine Schädigung des peripheren Nervs zu einem Verlust von Synapsen an Motoneuronen und einer lokalen Reaktion von Mikrogliazellen, den Immunzellen des ZNS, führen kann. Ob ähnliche Veränderungen im Rahmen einer chronischen Neuropathie mit langsam fortschreitender Schädigung des peripheren Nervs auftreten, ist bislang unerforscht, könnte aber einen hochrelevanten Pathomechanismus für die in frühen Stadien der CMT1A darstellen. Um die verschiedenen Krankheitsstadien zu untersuchen, verwendeten wir ein transgenes CMT1A-Mausmodell (PMP22 tg- Maus) und führten eine umfassende molekulare und immunhistochemische Analyse zu Entwicklungs-, Erwachsenen- und Alterszeitpunkten durch. Wir identifizierten eine spezifische Mikroglia-Reaktion ab dem postnatalen Stadium, die auf eine verstärkte Überwachung des Somas der Motoneuronen hinweist. Bemerkenswert ist, dass die Mikroglia in PMP22 tg-Mäusen bevorzugt mit einer bestimmten Art von Synapse, dem C-Bouton, Kontakt aufnimmt. Diese großen cholinergen Synapsen befinden sich am Soma des Motoneurons und an den proximalen Dendriten und steuern die Erregbarkeit des Motoneurons. Veränderungen der C- Boutons wurden bei Erkrankungen des Motoneurons, wie z. B. der amyotrophen Lateralsklerose, beobachtet. Daher untersuchten wir, ob eine verstärkte Überwachung durch Mikroglia mit einer veränderten Struktur und Funktion der C-Boutons verbunden ist. Wir fanden heraus, dass die C-Boutons bereits im postnatalen Stadium vergrößert sind. Darüber hinaus stellten wir eine verringerte Anzahl von C-Boutons im Alter von 6 Monaten fest, was darauf hindeutet, dass eine abnormale Bildung von C-Boutons in späteren Stadien zu deren Verlust durch die Motoneuronen führen kann. Interessanterweise ging die Vergrößerung der C-Bouton-Synapsen mit einer Überakkumulation des Signalproteins Neuregulin-1 (NRG1) im postsynaptischen Kompartiment des C-Boutons einher. In Übereinstimmung mit diesem Befund haben wir mit Hilfe von Motoneuron-spezifischen NRG1-Mausmutanten gezeigt, dass NRG1 für die ordnungsgemäße Reifung von C-Boutons notwendig ist. In laufenden Studien untersuchen wir, ob die NRG1-Akkumulation an C-Boutons ein aktivierendes Signal für die Rekrutierung von Mikroglia darstellen könnte. Anhand von mutierten Mäusen, denen der NRG1-Rezeptor ERBB2/4 in den Mikroglia fehlt, werden wir untersuchen, ob die Mikroglia erhöhte NRG1-Signale von betroffenen Motoneuronen bei CMT1A wahrnehmen. Zusammengenommen deuten unsere Ergebnisse auf ein Modell hin, bei dem sich eine chronische periphere Nervenschädigung auf den angeschlossenen motorischen Kreislauf ausbreitet und eine abnorme C-Bouton-Entwicklung und Mikroglia-Reaktivität auslöst. Für ein vollständiges Verständnis der Krankheit ist es von entscheidender Bedeutung, solche Effekte auf Schaltkreisebene, die zur Pathogenese der Krankheit beitragen, zu erforschen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Schwann cell functions in peripheral nerve development and repair. Neurobiology of Disease, 176, 105952.
  Bosch-Queralt, Mar; Fledrich, Robert & Stassart, Ruth M.
  
• Synaptic alterations in motor circuits relevant to the peripheral nerve disease Charcot-Marie-Tooth type 1A, talk at the Brain Dynamics Scientific Day, September 2023
  Bosch-Queralt, M.
  
• The motor circuitry in CMT1A disease, talk at the PNS Meeting, Leipzig, April 2023
  Bosch-Queralt, M.
  
• Alterations in Spinal Motor Circuits in CMT1A, Poster presentation and published abstract, Research Festival for Life Science, Leipzig, 2024
  Kraft J., Schmidt J., Haidacher K., Rosenstiel L., Schwab M. H., Stassart R. M., Fledrich R. & Bosch-Queralt M.
  
• The role of Neuregulin-1 in the development of peripheral motor circuits, Poster presentation and published abstract, Research Festival for Life Science, Leipzig, 2024
  Kummer B., Schwab M. H., Fledrich R., Stassart R. M. & Bosch-Queralt M.