Progressive multifokale Leukenzephalopathie: Biomarker für eine frühzeitige Diagnose, für die Risikovorhersage unter Immuntherapien sowie für ein Ansprechen auf eine zielgerichtete Therapie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Steffi Silling; Professor Dr. Jörg Timm, seit 10/2023; Professor Dr. Clemens Warnke
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 501362249

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) wird durch das Humane Polyomavirus 2 (HPyV-2, auch JC Polyomavirus) verursacht. Über eine lytische Infektion von Gehirnzellen treten neurologische Ausfallsymptome auf, die oft fortschreiten und zum Tod oder einem Überleben mit schwerer neurologischer Behinderung führen. Die PML tritt gehäuft bei AIDS-Patienten oder solchen mit onkologischen Erkrankungen auf. Eine weitere Risikogruppe sind Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die zur Kontrolle ihrer Grunderkrankungen immunsuppressiv behandelt werden. Etwa 50-70% aller Erwachsenen sind asymptomatisch mit HPyV-2 infiziert. Veränderungen im Virusgenom gelten als Voraussetzung dafür, dass das Virus krankheitsverursachend wird. Unklar ist bislang, wo diese Virusgenomveränderungen erstmalig auftreten. Die Infektion des Nierenepithels, von Blutzellen oder auch Darmepithelzellen könnte eine Rolle spielen, so dass die Überwachung von gewebespezifischen virusgenetischen Veränderungen zur Vorhersage des PML-Risikos von Nutzen sein könnte. Besteht klinisch der Verdacht auf Vorliegen einer PML und finden sich in der Magnetresonanztomographie passende Bildveränderungen, bestätigt der Nachweis von HPyV-2 DNA aus dem Nervenwasser die Diagnose. Allerdings gelingt bei bis zu 20% der PML-Fälle der Virusnachweis in kommerziellen Labors zunächst nicht, wodurch die Diagnose der PML in jedem 5. Fall von PML verspätet gestellt wird. Bislang gibt es keine zugelassene Therapie der PML. Die Behandlung von Patienten mit PML beschränkt sich auf allgemein-supportive Maßnahmen und auf solche, die auf eine Verbesserung der HPyV-2-gerichteten Immunantwort zielen. Wenngleich es zuletzt neue Ansätze für die Entwicklung von Therapieansätzen der PML gibt, so fehlen noch immer geeignete Studienendpunkte und standardisierte Methoden zur Bewertung des Ansprechens der Therapie.Entsprechend verfolgen wir folgende Ziele:• Verbesserung der Methoden zur frühzeitigen Diagnose einer PML. Hierbei werden präanalytisch extrazelluläre Vesikel angereichert und verbesserte Methoden zum direkten Virusnachweis eingesetzt.• Untersuchung gewebespezifischer genetischer Veränderungen von HPyV-2 zur Vorhersage des individuellen PML Risikos.• Etablierung von Surrogatmarkern der Immunkompetenz gegen HPyV-2 (neutralisierenden Antikörperantworten, T Zell-Antworten), die als Endpunkte in klinischen Studien eingesetzt werden können. Unsere Untersuchungen sind von unmittelbarer klinischer Relevanz, da sie zu einer Verbesserung der Diagnostik sowie Risikovorhersage einer PML führen werden. Durch die funktionelle Charakterisierung der Antikörper- und T Zell-Antworten werden Surrogatmarker entwickelt und validiert, die zum Einsatz in therapeutischen Studien geeignet sein werden, z.B. um die Wirksamkeit von HPyV-spezifischen T-Zellen oder breit neutralisierenden Antikörpern in der Therapie der PML zu untersuchen. Die Arbeiten erfolgen in engem Austausch mit Kooperationspartnern in Deutschland und den USA.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Ortwin Adams, bis 9/2023 (†)