Von der Genetik des Menschen zur funktionellen Charakterisierung in Fruchtfliegen und zurück: Die Rolle des neuartigen Alzheimer Risikofaktors SNX32 in der Aufrechterhaltung synaptischer Übertragungen und Proteostase

• Antragsteller: Dr. Shabab Hannan, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502255921

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und Sequenzierungsanalysen haben die Entdeckung neuer Gene, die mit der Entstehung der Alzheimer-Demenz (AD) zusammenhängen, beschleunigt. Jedoch hinkt die funktionelle Validierung in Modellsystemen hinterher, wodurch die Translation von Erkenntnissen aus der Genetik in neue Therapien verlangsamt wird. Des Weiteren ist die Zuordnung von Genen zu gewissen Risikoloci nicht eindeutig. In einem neuartigen Ansatz wird dieses Problem umgangen, indem Protein- und Transkriptionssignaturen in GWAS einbezogen werden. Hierbei wurde SNX32 als neues AD-assoziiertes Gen identifiziert. SNX32 gehört zur Sorting-Nextin Familie, deren Funktionen bisher kaum bekannt sind, weshalb Daten fehlen, die deren Fehlregulationen mit der AD Pathophysiologie in Verbindung bringen. Es ist bekannt, dass Sorting-Nexine Proteostase und Proteinsortierung im Retromer-Komplex, einem wichtigen Teil des endosomalen Transportwegs zwischen trans-Golgi-Netzwerk und der Plasmamembran, regulieren. Der Funktionsverlust des Retromer-Komplexes führt zu Behinderung der synaptischen Übertragung und Proteostase. Prof. Joshua Shulmans Forschungsgruppe hat in vorangegangenen Studien die bemerkenswerte Konservierung humaner Gene in Drosophila, sowie eine große Vielfalt an genetischen Werkzeugen in diesem Modell genutzt, um funktionelle Erkenntnisse über die Signalwege von Alzheimer-Risikofaktoren zu gewinnen. Ich stelle die Hypothese auf, dass der Verlust von SNX32 die synaptische Übertragung, Autophagie, die Vergrößerung der endolysosomalen Kompartimente sowie die fortschreitende Neurodegeneration beeinträchtigt. Mit Hilfe genetischer Werkzeuge soll anhand des Drosophila SNX32 Orthologs Snx6 dessen Rolle in neuronaler Funktion und Proteostase in-vivo untersucht werden. Durch Snx6 loss-of-function Modelle sollen die Auswirkungen auf die neuronale Funktion durch Tests (1) des adulten Bewegungsverhaltens und der Überlebenraten, (2) der neuronalen Entwicklung und (3) der synaptischen Übertragung untersucht werden. Zusätzlich dazu soll (4) die subzelluläre Lokalisierung von Snx6 in endosomalen Abteilen analysiert, (5) die Rolle von Snx6 bei der Aufrechterhaltung der Proteostase bestimmt und (6) den Zustand der endolysosomalen Abteile nach Funktionsverlust untersucht werden. Diese Experimente dienen der Aufklärung der SNX32 Funktionen in-vivo und deren Rolle in der AD-Pathogenese. Ein Walter-Benjamin-Stipendium würde es mir ermöglichen, die modernsten Drosophila Arbeitstechniken zu erlernen. Es würde mir die großartige Möglichkeit geben mein Fachwissen zu erweitern und durch meine Arbeit in der translationalen Alzheimer-Konsortiumsforschung, mit Zugang zu umfassenden Patientendaten und Säugermodellen, neue Ideen zu entwickeln und mich darauf vorzubereiten ein unabhängiger Gruppenleiter zu werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Joshua Shulman, Ph.D.