Entschlüsselung der metabolischen Vorteile von mittelkettigen Fettsäuren

• Antragsteller: Maximilian Kleinert, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 502372044

Typ-2-Diabetes (T2D) verursacht weltweit Leiden und wirtschaftliche Belastungen. Die durch Fettleibigkeit bedingte Insulinresistenz ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von T2DM. Die derzeitigen Behandlungsstrategien reichen nicht aus, um die Adipositas- und T2DM-Pandemie nachhaltig einzudämmen, was die Erforschung alternativer Behandlungsmöglichkeiten erforderlich macht. Interessanterweise hat sich gezeigt, dass die Aufnahme spezieller Lipide, so genannter mittelkettiger Fettsäuren (MKFS), d. h. Fettsäuren mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Energieverbrauch erhöht, die Nahrungsaufnahme einschränkt und die Insulinresistenz verbessert. Vor kurzem haben wir herausgefunden, dass die Aufnahme kleiner Mengen von MKFS dazu beitragen kann, die Insulinresistenz bei Menschen zu verhindern, die durch eine fettreiche Nahrung induziert wird. Trotz dieser vielfältigen systemischen Stoffwechselvorteile sind die Mechanismen, wie MKFS diese Wirkungen erzielen, unbekannt. Ich verfolge hier die neuartige Hypothese, dass die metabolischen Vorteile von MKFS mit ihrer einzigartigen Verstoffwechslung in der Leber zusammenhängen. Im Gegensatz zu langkettigen Fettsäuren (LKFS), die die vorrangigen Fettsäuren in der Nahrung und im Körper sind, werden MKFS nach der Verdauung direkt in die Portalvene absorbiert und unterliegen einer obligatorischen β-Oxidation in der Leber. Ich postuliere, dass die schnelle hepatische MKFS-Oxidation die Freisetzung von Hepatokinen wie FGF21 und GDF15 auslöst, die die mit der MKFS-Aufnahme verbundenen systemischen metabolischen Vorteile koordinieren. In Übereinstimmung damit haben wir bei Mäusen nach oraler Verabreichung eines Öls, das reich an MKFS ist, einen Anstieg der zirkulierenden GDF15 und FGF21 Konzentrationen beobachtet. Nach der Verabreichung eines Öls, das aus LKFS besteht haben sich die Konzentrationen dieser Faktoren nicht verändert. Die MKFS-Effekte ging mit einem Anstieg der hepatischen Fgf21- und Gdf15-mRNA einher. MKFS Verabreichung führte auch zu einem Anstieg der Ketonkörper im Blut. Ketonkörper, die lange Zeit nur als Hungerstoffwechselprodukte angesehen wurden, die das Gehirn während des Fastens mit Energie versorgen, gelten heute als wichtige Signalmoleküle mit weitreichenden Auswirkungen auf den Stoffwechsel. Aufbauend auf unseren Pilotdaten wollen wir Studien an verschiedenen transgenen Mausmodellen durchführen, um den Beitrag dieser hepatischen Faktoren (d. h. FGF21, GDF15, GDF15+FGF15 und Ketonkörper) zu den gesundheitlichen Effekten von MKFS zu erörtern. Darüber hinaus werden wir einen explorativen Ansatz verfolgen, indem wir Genveränderungen in verschiedenen Organen nach einer MKFS-Behandlung untersuchen. Insgesamt hat dieser Forschungsvorschlag das Potenzial, mehrere neuartige organübergreifende Mechanismen zu entdecken, die gezielt zur Behandlung oder Vorbeugung von Stoffwechselkrankheiten wie T2D und Fettleibigkeit eingesetzt werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen