Mechanismen und Konsequenzen der HCMV-induzierten Zellfusion

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfram Brune
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503799379

Die angeborene HCMV-Infektion ist weltweit die häufigste angeborene Infektion, von der etwa 1% aller Neugeborenen betroffen ist. Bis zu 15% der konnatal infizierten Kinder leiden unter neurologischen Langzeitfolgen wie Innenohrschwerhörigkeit oder geistiger Retardierung. Über die viralen und wirtsspezifischen Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer transplazentaren Virusübertragung und die Pathogenität bei den Nachkommen bestimmen, ist wenig bekannt.HCMV infiziert viele verschiedene Zelltypen und Gewebe in seinem menschlichen Wirt. Epithelzellen und myeloische Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Virusverbreitung. Einige der von HCMV kodierten Proteine weisen eine erhebliche Variabilität auf, was darauf schließen lässt, dass HCMV-Stämme mit unterschiedlicher Pathogenität existieren. Virale Hüllglykoproteine, die mit Eintrittsrezeptoren interagieren und die Fusion der Virushülle mit Zellmembranen vermitteln, wurden als Determinanten viraler Genotypen und genotyp-assoziierter Pathogenität vorgeschlagen, da sie Ziel von neutralisierenden Antikörpern sind. Die funktionellen Unterschiede der viralen Glykoproteine bei der Anheftung, der Fusion und dem Eintritt des Virus wurden jedoch noch nicht als Grundlage für die Pathogenität untersucht.Wir konnten kürzlich zeigen, dass stammspezifische Varianten des HCMV-Hüllglykoproteins B (gB) einen schnellen Eintritt des Virus in die Zellen, eine Zellfusion (Synzytiumbildung) und eine Instabilität des Zellgenoms verursachen können. Außerdem haben Ergebnisse anderer Forscher gezeigt, dass synzytiumbildende HCMV-Stämme in kongenitalen HCMV-Isolaten vorhanden sind. Diese Ergebnisse werfen die Frage auf, ob funktionelle Unterschiede der viralen Glykoproteine die Grundlage für stammspezifische Unterschiede in der Übertragung und Pathogenität sein könnten.In dem beantragten Projekt sollen Varianten von HCMV-Hüllglykoproteinen identifiziert werden, die die Zellfusion in Fibroblasten, Epithelzellen und Makrophagen vermitteln. Wir werden sowohl charakterisierte HCMV-Stämme als auch konnatale HCMV-Isolate verwenden, um festzustellen, welche Hüllglykoproteine zu einem synzytialen Phänotyp beitragen und ob synzytiumbildende Varianten in kongenitalen HCMV-Isolaten häufig vorkommen. Schließlich möchten wir humane Plazentagewebeproben ex vivo infizieren, um variantenspezifische Unterschiede bei der Infektion von relevanten Zelltypen zu bestimmen. Darüber hinaus wollen wir ein System etablieren, mit dem wir die Pathogenität von synzytiumbildenden Varianten in einem Kleintiermodell bewerten können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Italien, USA
• Kooperationspartnerinnen: Valentina Dell Oste, Ph.D.; Professorin Laura Hertel