Zelluläre und molekulare Mechanismen vaskulärer Malformationen

• Antragsteller: Dr. Michael Orlich
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Kardiologie, Angiologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503902844

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zerebrale kavernöse Malformationen (CCM) ist eine Krankheit, bei der kapillär-venöse Läsionen im zentralen Nervensystem (ZNS) entstehen. Betroffene Personen können dabei unter schweren Symptomen, wie Kopfschmerzen, Seh- und Hörverlust, Krampfanfälle und Lähmungen leiden. Derzeit steht keine pharmakologische Behandlung zur Verfügung, und die Mechanismen, die zur Bildung der Läsionen führen, sind in vielen Aspekten nur schlecht verstanden. CCMs können sporadisch auftreten, haben jedoch auch eine genetische Komponente. Drei Gene wurden mit den familiären Varianten der Krankheit in Verbindung gebracht: CCM1 (KRIT1), CCM2 und CCM3 (PDCD10). Es wird derzeit angenommen, dass die Krankheit durch den Verlust der Heterozygotie und eine zweite somatische Mutation verursacht wird, die zum Verlust beider Allele von CCM1, CCM2 oder CCM3 führt. Darüber hinaus deuten jüngste Studien darauf hin, dass PI3K-Mutationen die zu einer Überaktivierung der Kinaseaktivität führen erforderlich sind, um ein aggressives Wachstum von CCMs zu ermöglichen. Die Tatsache, dass CCMs auf kapillär-venöse Bereiche des Gefäßsystems beschränkt bleiben und hauptsächlich im ZNS auftreten, ist bemerkenswert. Bei etwa 9% der Patienten werden CCMs jedoch auch in der Haut beobachtet. Hautläsionen wurden bisher selten in der Literatur beschrieben und sind schlecht verstanden. Bisher gibt es kein Tiermodell von CCM formationen in der Haut. In dieser Arbeit, beschreiben wir, dass die endothelzellenspezifische postnatale Deletion von Ccm3 (CCM3iECKO) die Entwicklung vaskulärer Malformationen in der Ohrenhaut von Mäusen auslöst. Diese beobachteten Malformationen rekapitulieren dabei die charakteristischen Merkmale von ZNS-Läsionen und bleiben auch auf Kapillare und Venen beschränkt. Intravitalbildgebung von CCM-Hautläsionen bestätigen, dass es sich um Fehlbildungen mit einer langsamen Fliesgeschwindigkeit handelt, die eine reduzierte Perfusion zeigen. Eine Einschränkung konventioneller CCM-Modelle, bei denen die CCM-Gen-Deletion in frühen postnatalen Stadien induziert wird, besteht darin, dass die meisten von ihnen innerhalb von 3 Wochen lethal sind und dass die Malformationen hauptsächlich im Kleinhirn auftreten. Dies macht die Live-Bildgebung von Kavernomen sehr schwierig. Im Gegensatz dazu eignet sich die Ohrenhaut ideal für intravitalbildgebende Verfahren, da diese leicht zugänglich und flach ist. Wichtig ist, dass sie für longitudinale Studien verwendet werden kann. Zusammenfassend reproduziert das Ccm3iECKO-Ohrenhautmodell die wichtigsten Merkmale von ZNS-Läsionen und ist daher ein wertvolles Werkzeug zur Untersuchung der CCM-Entwicklung und wahrscheinlich auch der Wirksamkeit pharmakologischer Behandlungen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Mural Cell SRF Controls Pericyte Migration, Vessel Patterning and Blood Flow. Circulation Research, 131(4), 308-327.
  Orlich, Michael M.; Diéguez-Hurtado, Rodrigo; Muehlfriedel, Regine; Sothilingam, Vithiyanjali; Wolburg, Hartwig; Oender, Cansu Ebru; Woelffing, Pascal; Betsholtz, Christer; Gaengel, Konstantin; Seeliger, Mathias; Adams, Ralf H. & Nordheim, Alfred
  
• Age‐Associated Changes in Endothelial Transcriptome and Epigenetic Landscapes Correlate With Elevated Risk of Cerebral Microbleeds. Journal of the American Heart Association, 12(17).
  Mohan, Kshitij; Gasparoni, Gilles; Salhab, Abdulrahman; Orlich, Michael M.; Geffers, Robert; Hoffmann, Steve; Adams, Ralf H.; Walter, Jörn & Nordheim, Alfred
  
• Incongruence between transcriptional and vascular pathophysiological cell states. Nature Cardiovascular Research, 2(6), 530-549.
  Fernández-Chacón, Macarena; Mühleder, Severin; Regano, Alvaro; Garcia-Ortega, Lourdes; Rocha, Susana F.; Torroja, Carlos; Sanchez-Muñoz, Maria S.; Lytvyn, Mariya; Casquero-Garcia, Verónica; De Andrés-Laguillo, Macarena; Muhl, Lars; Orlich, Michael M.; Gaengel, Konstantin; Camafeita, Emilio; Vázquez, Jesús; Benguría, Alberto; Iruela-Arispe, M. Luisa; Dopazo, Ana; Sánchez-Cabo, Fátima ... & Benedito, Rui
  
• Mural Serum Response Factor (SRF) Deficiency Provides Insights into Retinal Vascular Functionality and Development. International Journal of Molecular Sciences, 24(16), 12597.
  Günter, Alexander; Sothilingam, Vithiyanjali; Orlich, Michael M.; Nordheim, Alfred; Seeliger, Mathias W. & Mühlfriedel, Regine