Exploration von Pan-ABC-Transporter-Modulatoren durch innovative In Silico und In Vitro Methoden zur Generierung potentieller Zielstrukturen, Diagnostika und Therapeutika

• Antragsteller: Professor Dr. Hauke Busch, seit 1/2023; Dr. Sven Marcel Stefan
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504079349

Einige wesentliche humane Erkrankungen stehen im Zusammenhang mit der Dysfunktion von ABC Transportern, zum Beispiel die Alzheimer Erkrankung, Atherosklerose oder Krebs. Zusätzlich gibt es Verbindungen von sehr seltenen Krankheiten zu ABC Transporter Defekten, zum Beispiel bei der Adrenoleukodystrophie, der Stargardt-Krankheit oder der Tangier-Krankheit. In den allermeisten Fällen gibt es keine Therapiemöglichkeiten. Der wesentliche Grund besteht darin, dass die breite Mehrheit der ABC Transporter kaum untersucht ist – und nicht durch kleine Moleküle adressiert werden kann.Das PANABC Projekt wurde 2018 mit dem Ziel gegründet, die Pharmakologie und Medizin mit selektiven Wirkstoffen zu versorgen, welche die Adressierung von kaum untersuchten ABC Transportern erlauben. Die vorgeschlagene Studie dient diesem Ziel durch die Generierung, Entdeckung, Entwicklung und Exploration kleiner Moleküle zur Adressierung wenig und kaum untersuchter ABC Transporter durch einen Breitband-Ansatz. Breitband-ABC-Transporter-Modulatoren erhielten wachsendes Interesse innerhalb der letzten Jahre, und wesentliche Fortschritte wurden durch Hochdurchsatz-Durchleuchtungs- und/oder Synthese-Ansätze gemacht. Kürzlich wurde von einem Computer-gestützten Ansatz berichtet (‚C@PA‘ – Computer-gestützte Muster-Analyse), welches die Vorhersage von Breitband-ABC-Transporter-Modulatoren erlaubte. Dieses Modell hat in angepassten Formen eine biologische Treffer-Rate von beeindruckenden 40%. Jedoch gilt diese Rate zur Vorhersage nur für die meist-untersuchten ABC Transporter ABCB1, ABCC1 und ABCG2, und deren wahre Breitband-Charakteristik bedarf tiefergehender Untersuchungen. Nichtsdestotrotz wurde für einige Arzneistoffe bereits eine wahre Breitband-Natur nachgewiesen, zum Beispiel für Cyclosporin A, Glibenclamid oder Verapamil, was auf die Existenz gleicher oder sich überlappender Bindungsstellen innerhalb der ABC Transporter Superfamilie hindeutet. Dies ergibt ultimativ die Möglichkeit wenig oder kaum untersuchte ABC Transporter aufzuklären.Die kontinuierliche Weiterentwicklung C@PAs mit ABC-Transporter-Subfamilien-spezifischen Datensätzen, welche durch intensive Literaturrecherchen sowie Kuration und Prozessieren qualifizierter Daten erhalten werden, zur Vorhersage neuer Breitband-Modulatoren und Adressierung wenig und kaum untersuchter ABC Transporter ist das Hauptziel der vorgeschlagenen Studie. Treffer-Moleküle werden anschließend in vitro unter Einbezug verschiedener ABC Transporter validiert. Zusätzlich wird die postulierte gemeinsame Bindetasche von pan-ABC-Transporter-Modulatoren durch Moleküldynamik Simulationen und blindem Docking in Kombination mit Mutagenese-Studien entschlüsselt. Durch innovative Computer-Chemie und hochmoderner Zellbiologie wird dieses Projekt nicht nur mögliche Arzneistoff-Zielstrukturen, sondern auch potenzielle Diagnostika und Therapeutika hervorbringen, um wesentliche und sehr seltene humane Erkrankungen anzugehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Vigneshwaran Namasivayam, bis 12/2022