Entwicklung neuer molekularer Werkzeuge für FZD-Rezeptoren

• Antragsteller: Dr. Lukas Grätz
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504098926

Die 10 Frizzled-Rezeptoren (FZDs) bilden zusammen mit Smoothened die Klasse F innerhalb der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) und fungieren als wichtige Zielstrukturen für die 19 sezernierten Wingless/Int-1-Lipoglykoproteine (Wnts) im menschlichen Körper. Dieses Wnt-Signalsystem ist zum einen essentiell für die embryonale Entwicklung, behält aber auch im weiteren Lebensverlauf eine tragende Rolle bei, z.B. bei der Regulation der Stammzellfunktion oder der Organogenese. Gerät dieses Signalsystem hingegen aus dem Gleichgewicht, beispielsweise durch übersteigerte Aktivierung, kommt es zu verschiedensten pathologischen Erscheinungen wie der Bildung von Tumoren oder neurodegenerativen Erkrankungen. Daher stellt der medikamentöse Eingriff in den dysfunktionalen Signalweg, z.B. durch Blockade der FZD-Rezeptoren, eine sehr vielversprechende, bis heute allerdings noch nicht genutzte Möglichkeit zur Therapie solcher Erkrankungen dar.Trotz teils bahnbrechender Fortschritte in der FZD-Forschung über die letzten Jahre ist es bis heute nicht gelungen, hochwirksame FZD-adressierende Wirkstoffe zu entwickeln und zur Zulassung zu bringen. Dies wird zusätzlich erschwert durch die Vielzahl an immer noch ungeklärten Fragen, vor allem in Bezug auf die Mechanismen der FZD-Aktivierung und den sich anschließenden Signalkaskaden. Ziel des Projekts ist die Entwicklung neuer molekularer Werkzeuge für FZDs, insbesondere aber nicht ausschließlich für FZD5, um einen Teil dieser Fragen beantworten zu können. So sollen unter Verwendung verschiedener zellbiologischer Testsysteme Hochdurchsatz-Kampagnen durchgeführt werden, um hochpotente Grundstrukturen neuartiger, niedermolekularer FZD5-Liganden zu identifizieren und diese in weiteren Schritten zu optimieren. Für diese Liganden soll ein erweitertes pharmakologisches Profil erstellt werden, indem sie auf Subtypselektivität, Signalspezifität und ihre Wirkung an FZD5-abhängigen Tumorzelllinien untersucht werden. Im Zuge dessen sollen auch weitere Testverfahren entwickelt werden, um diese Liganden zu untersuchen und die Molekularpharmakologie der FZD besser erfassen zu können. Die im Laufe des Projekts entwickelten Tools werden einen großen Beitrag dazu leisten, ein besseres Verständnis der FZD-Ligandbindung und der Aktivierungsmechanismen dieser besonderen Rezeptorklasse zu fördern, indem z.B. strukturbiologische Untersuchungen an FZD/Ligand-Komplexen ermöglicht werden. Die neu entdeckten Grundstrukturen niedermolekularer FZD-Liganden werden zudem einen exzellenten Startpunkt für die Entwicklung FZD-gerichteter Arzneistoffe darstellen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Gunnar Schulte, Ph.D.