Atroposelektive Synthese Gehinderter Amide - Untersuchung von Synthetischen Peptidkatalysatoren -

• Antragsteller: Dr. Tobias Morack
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504378162

Axial chirale Amide sind eine häufig nicht beachtete Problematik in der Entwicklung neuer Medikamente. Bleibt das Vorliegen von Atropisomerie in einer Amid Gruppe unentdeckt, kann dies die Kosten und den Aufwand von pharmazeutischer Forschung und Medikamententwicklung erheblich erhöhen. Während axiale Chiralität im Allgemeinen ein noch wenig verstandenes Phänomen ist, ist dieses Phänomen spezifisch für die Amid Gruppe quasi unerforscht und hat bereits in etlichen Forschungsvorhaben zu Komplikationen geführt. Faktoren, die zur Bildung stabiler Atropisomere führen, sowie synthetische Methoden, um diese in reiner Form herzustellen, sind entsprechend nicht bekannt. Weiterhin ist es auffällig, dass selbst wenn axial chirale Amide in vielversprechenden Medikament-Kandidaten identifiziert werden, vorzugsweise achirale Derivate entwickelt werden, um diesem Problem aus dem Weg zu gehen. Trotz dessen sind Medikamente wie Telenzepine, die eine chirale Achse in einem Amid aufweisen, prominente Beispiele, die die Notwendigkeit aufzeigen, synthetische Methoden zur Herstellung enantiomeren-reiner chiraler Amide zu entwickeln und die Faktoren, welche die Stabilität von atropisomeren Amiden bedingen, zu erforschen.Aus diesem Grund zielt das in diesem Projekt beschriebene Forschungsvorhaben darauf ab ein Protokoll zur enantioselektiven Herstellung chiraler Amide zu entwickeln sowie Faktoren, die das Vorliegen und die Stabilität chiraler Achsen in Amiden bestimmen, zu identifizieren und zu quantifizieren. Im ersten Teil des Projekts sollen kleine, synthetische Peptide als künstliche "Mini-Enzyme" verwendet werden, um eine chirale Umgebung zu gewährleisten, die die Herstellung axial chiraler Amide mit hoher Atroposelektivität ermöglicht. Klassische Methoden zur Knüpfung von Peptidbindungen dienen dabei als Plattform für das Design neuer, katalytisch aktiver Gruppen, die in die synthetischen Peptide integriert werden und die Knüpfung des gewünschten Amids ausgehend von einfachen Carbonsäuren und Aminen ermöglichen. Der zweite Teil des Projekts hat zum Ziel, das Verständnis und die Vorhersagbarkeit axialer Chiralität in Amiden zu verbessern. Mit Hilfe DFT-basierter quantenmechanischer Methoden sollen die Inversionsbarrieren verschiedener atropisomerer Amide bestimmt werden. Dabei wird der Einfluss von Sterik, elektronischen Eigenschaften, Ringgrößen und Grad der Sättigung auf die Stabilität der chiralen Achse durch systematisches Einführen funktioneller Gruppen untersucht und mithilfe von Hammett- und Taft Korrelationen quantifiziert. Auf Grundlage der erhaltenen Daten soll es ermöglicht werden das Vorliegen chiraler Achsen in Amiden einfach zu erkennen, vorherzusagen und atropisomere Amide zu designen.Im letzten Teil des Vorhabens sollen diese Erkenntnisse auf die Entwicklung, Herstellung und biologische Evaluierung neuer stabiler, axial-chiraler Vertreter der Vaptan-Familie (Behandlung von Hyponatriämie) angewendet werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Scott J. Miller