Atroposelektive Synthese Gehinderter Amide - Untersuchung von Synthetischen Peptidkatalysatoren -
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen der Laufzeit des Walter-Benjamin-Stipendiums wurden neue Verfahren zur Herstellung chiraler Moleküle mit außergewöhnlichen stereochemischen Eigenschaften unter Verwendung synthetischer Peptidkatalysatoren entwickelt und untersucht. Die Arbeit kann dabei in zwei Teile untergliedert werden, wobei die funktionelle Gruppe der Amide in beiden Teilen eine zentrale Rolle spielt. Der erste Teil des Forschungsvorhabens fokussierte sich auf das Design neuartiger Katalysatoren zur atroposelektiven Knüpfung rotationsgehinderter Amide. Die Wichtigkeit von Chiralität im Kontext der medizinischen Anwendung von Wirkstoffen ist spätestens seit dem Contergan (Thalidomid) Skandal weitreichend bekannt. Dabei kann die in der medizinischen Chemie weitverbreitete Amid-Gruppe eine spezielle Form der Chiralität aufweisen: die Atropisomerie. Der Wirkstoff Telenzepin ist dafür ein klassisches Beispiel mit einem rotationsgehindertem Amid. Die 500-fach höhere Aktivität des (+)-Enantiomers gegenüber dem (–)-Enantiomer hebt dabei die Relevanz der stereochemischen Eigenschaften in der medizinischen Anwendung hervor. Ausgehend von Telenzepin und inspiriert durch klassische Peptid Kupplungsreagenzien wurden in dieser Arbeit Modell-Systeme entwickelt, die Telenzepin-Derivate durch die atroposelektive Knüpfung der Amid-Bindung in enantiomeren-angereicherter Form bilden sollten. Dabei wurde eine Vielzahl katalytischer Systeme untersucht, darunter die Verwendung neuartiger Aktiv-Alkohol Katalysatoren, neuartiger Brønsted Säure Katalysatoren, sowie alternative atroposelektive Oxidations-Verfahren. Der zweite Teil des vorliegenden Forschungsvorhabens hatte die Entwicklung einer asymmetrischen aromatischen Finkelstein Reaktion zur Desymmetrisierung von Diarylmethanen zum Ziel. Dabei sollte ein Stereozentrum 5 Å entfernt vom Reaktionszentrum durch Austausch eines Brom- durch einen Iod-Substituenten mithilfe von Kupfer-Katalyse generiert werden. Die Verwendung von Guanidin-basierten synthetischen Peptidliganden in Kombination mit gezielter Platzierung von Amid-Ankern im Substrat ermöglichte dabei die Entwicklung einer hochgradig enantioselektiven Reaktion. Unter Verwendung etablierter Übergangsmetall-katalysierter Verfahren konnten die so hergestellten Aryliodide in chemoselektiven Reaktionen und unter Erhalt der Stereoinformation in ansonsten schwer zugängliche Diarylmethane umgewandelt werden. Weiterhin konnten durch die Verwendung experimenteller und theoretischer Analysemethoden sterische Parameter und Konformationseffekte identifiziert werden, die der hohen Enantioselektivität dieser Reaktion zugrunde liegen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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An Asymmetric Aromatic Finkelstein Reaction: A Platform for Remote Diarylmethane Desymmetrization.
Morack, Tobias; Myers, Tyler; Karas, Lucas; Hardy, Melissa; Mercado, Brandon; Sigman, Matthew & Miller, Scott
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An Asymmetric Aromatic Finkelstein Reaction: A Platform for Remote Diarylmethane Desymmetrization. Journal of the American Chemical Society, 145(41), 22322-22328.
Morack, Tobias; Myers, Tyler E.; Karas, Lucas J.; Hardy, Melissa A.; Mercado, Brandon Q.; Sigman, Matthew S. & Miller, Scott J.
