m6A Metabolismus in Kardiomyozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Mirko Völkers
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504384469

Die am häufigsten vorkommende mRNA Modifikation in Eukaryoten ist N6-Methyladenosin (m6A). Insbesondere die Entdeckung von m6A als reversible post-transkriptionelle Modifikation in mRNAs weckte das wissenschaftliche Interesse an diesen Modifikationen in Kardiomyozyten und ihrer Rolle in erkrankten Herzen. Dynamische Veränderungen in mRNA-Modifikationen wurden als relevanter Mechanismus für die Regulation der Genexpression in Kardiomyozyten charakterisiert. Folglich wurden m6A-mRNA-Methylome des menschlichen Herzgewebes und aus Tiermodellen beschrieben und die bisherigen Daten deuten auf eine zentrale Rolle von m6A-Modifikationen für die Herzfunktion und die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz hin. Wie jedoch Veränderungen in der Methylierung spezifischer Transkripte als Reaktion auf Stress in Kardiomyozyten molekular reguliert werden und welche Proteine an der post-transkriptionellen Kontrolle der Genexpression durch m6A beteiligt sind, ist weitgehend unbekannt. Wir haben in einem Hochdurchsatz-Screen festgestellt, dass die Expression sowie die Aktivität des Enzyms „Adenosyltransferase 2 alpha“ (Mat2a) in erkrankten Kardiomyozyten erhöht ist. Mat2a produziert aus Methionin und Adenosintriphosphat S-Adenosylmethionin (SAM). SAM ist der primäre Donor für Methylgruppen für verschiedene Transmethylierungsreaktionen und wird auch für die RNA-Methylierung von spezifischen mRNAs durch RNA-Methyltransferasen benötigt. Darüber hinaus ist die Expression des m6A-Reader-Proteins „YTH domain-containing family protein 2“ (Ythdf2) im erkrankten Myokard erhöht. Die Funktion von Mat2a sowie von Ythdf2 im Herzen ist weitgehend unbekannt. Unser Ziel ist es, Mechanismen zu untersuchen, die spezifische m6A-Methylierung regulieren, und den Einfluss von regulatorischen Schlüsselproteinen wie Mat2a und Ythdf2 auf die Herzfunktion in vitro und in vivo mit modernsten Methoden zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen