UV-vermittelte und mitochondriale Stressreaktionen bei der Pathogenese des kutanen Lupus erythematodes

• Antragsteller: Dr. Benjamin Klein
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504540937

Kutaner Lupus erythematodes (CLE) stellt eine seltene Autoimmunerkrankung dar, die durch starke Lichtempfindlichkeit gekennzeichnet ist. Ultraviolette (UV) Strahlung kann ein Aufflammen der kutanen und systemischen Erkrankung verursachen. Das aus der Epidermis stammende Interferon κ und andere Typ-1-Interferone (IFN) wurden als wichtige Zytokine in der Pathogenese von CLE nach UV-Bestrahlung identifiziert, wobei die genauen Mechanismen der Induktion noch wenig bekannt sind. Nach UV-Licht zeigen Keratinozyten DNA-Schäden wie oxidierte Basen und eine aktivierte DNA-Schadensantwort. Oxidierte mitochondriale DNA wurde als Auslöser der Sekretion von Typ I IFN in neutrophilen Granulozyten von Lupus-Patienten identifiziert. Die Rolle von mitochondrialem Stress in Keratinozyten sowie die anschließende Rekrutierung von Immunzellen bedarf weiterer Untersuchungen. In dieser Studie möchten wir die dysregulierten Mechanismen in Lupus-Keratinozyten weiter identifizieren, die zu einer erhöhten Typ-I-IFN-Produktion und Stimulation des lokalen und systemischen Immunsystems nach UV-Exposition beitragen. Zunächst werden DNA-Schäden, die DNA-Schadensantwort und die Sekretion von IFNκ nach UV-Exposition in Lupuskeratinozyten ermittelt. Darüber hinaus untersuchen wir die Freisetzung von extrazellulären Vesikeln und mitochondrialen Antigenen aus Keratinozyten nach UV-Strahlung sowie die Reaktion auf erhöhten mitochondrialen Stress. Es soll gezeigt werden, welche Signalwege für die IFNκ- und IFNβ-Produktion erforderlich sind. Da Typ I Interferone über die Aktivierung des JAK/STAT-Wegs wirken, stellt der Einsatz von JAK-Inhibitoren (JAKi) einen gezielten Ansatz dar. Daher soll im Rahmen des Projekts zusätzlich geklärt werden, wie JAKi eine schützende Wirkung auf die Photosensitivität haben können. Um diesen Aspekt zu untersuchen, werden Multiomics-Studien mit Einzelzellsequenzierung und räumlich aufgelöster Transkriptomanalysen an Hautzellen von Lupus-Patienten durchgeführt, die zuvor mit JAKi und UV behandelt wurden. Durch die Identifizierung von Signalwegen bei der Entstehung des kutanen Lupus erythematodes können möglicherweise therapeutische Ansätze abgeleitet werden, die die zukünftige Behandlung von Lupuspatienten beeinflussen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Dr. Joanne Michelle Kahlenberg, Ph.D.