Charakterisierung der adulten Maus-Cochlea nach Verlust der sensorischen Haarzellen und Untersuchung der Regenerationsmechanismen.

• Antragstellerin: Dr. Ayse Maraslioglu-Sperber
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504694433

Haarzellen (HZs) im Innenohr von Vögeln können sich nach lauter Lärmbelastung oder Aminoglykosid-Ototoxizität regenerieren. Die Quelle der neuen HZs sind mitotisch aktive oder direkt transdifferenzierende Stützzellen (SZs) der Basilarpapille. Den SZs im adulten Corti-Organ von Säugetieren fehlt jedoch diese Fähigkeit. Jedes Jahr führt der Verlust der HZs aufgrund von genetischen Störungen, Altern, Lärmbelastung oder Medikamenten bei Millionen von Menschen zum Hörverlust. Das Verständnis der Regenerationsmechanismen bei Vögeln und die Übertragung dieser Erkenntnisse auf Säugetiere ist wichtig, um Therapien gegen Hörverlust beim Menschen entwickeln zu können. Gezielte Therapien erfordern ein molekulares und zytomorphologisches Verständnis des sensorischen Epithels im Innenohr während und nach dem Verlust von HZs. Das Team von Prof. Stefan Heller an der Universität Stanford hat ein Modell für den HZ-Verlust bei Vögeln entwickelt und die Expressionsprofile der sich regenerierenden SZs untersucht, um Signalwege zu identifizieren, die die Regeneration steuern. Ich werde die Maus als Modellorganismus verwenden, um die zellulären Interaktionen zwischen absterbenden HZs und überlebenden SZs zu verstehen und um die Unterschiede zwischen SZs von Hühnern und den SZs der Maus zu untersuchen. Zu diesem Zweck werde ich ein Modell für den Verlust von HZs bei Mäusen entwickeln, das dem entsprechenden Modell bei Vögeln gleichwertig ist. Mein Ziel ist es, die richtige Dosis des ototoxischen Aminoglykosids Sisomicin zu bestimmen, um einen erheblichen Verlust der HZs zu bewirken, ohne die SZs zu beschädigen. Ich werde die SZs während und nach dem HZ-Verlust histologisch charakterisieren, was für die nachfolgenden Schritte von grundlegender Bedeutung ist, da diese Ergebnisse zytomorphologische Erkenntnisse über die überlebenden SZs liefern werden. Außerdem werde ich ein transkriptomisches Profil der SZs während und vier Wochen nach dem HZ-Verlust erstellen. Mein Hauptziel wird es sein, aktive Promotoren in den überlebenden SZs zu identifizieren und eine Bestandsaufnahme der Genexpression im geschädigten adulten Corti-Organ vorzunehmen. Ich möchte die Ergebnisse der histologischen und transkriptomischen Analyse nutzen, um eine robuste Infektion und Genexpression mittels Adeno-assoziierten Viren (AAV) in den SZs zu bewirken. Ich werde das Modell des HZ-Verlusts und die neu etablierte Methode der AAV-Genexpression mit dem vorhandenen Wissen über die Auslöser der proliferativen HZ-Regeneration bei Hühnern kombinieren, um nach Genen und Medikamenten zu suchen, die die Regeneration in der adulten Maus-Cochlea auslösen können. Zusammenfassend möchte ich mit meinem Projekt die Zellidentität, das Genexpressionsprofil und die Infektionsfähigkeit der überlebenden SZs in der adulten Maus-Cochlea nach dem Verlust von HZs systematisch untersuchen und dieses Wissen mit dem Wissen über die Regenation von SZs bei Hühnern kombinieren, um Strategien zur HZ-Regeneration zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Stefan Heller, Ph.D.