Kompartimentelle Alterung der Stammzellnische der Skelettmuskulatur

• Antragstellerin: Dr. Svenja Caren Schüler
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505064275

Die weltweit gestiegene Lebenserwartung ermöglicht es den heutigen Generationen, viele zusätzliche gesunde und aktive Jahre zu genießen. Das Altern geht jedoch auch mit einer höheren Inzidenz von Krankheiten einher, was die Lebensqualität beeinträchtigt und den Druck auf die Gesundheitssysteme erhöht. Die Abnahme der Skelettmuskel (SkM) -masse und -funktion in Verbindung mit einer verringerten Heilungsfähigkeit des Gewebes ist einer der Hauptgründe für den Verlust der Unabhängigkeit im Alter. Das SkM-Gewebe ist hochkomplex und besteht aus einer Vielzahl unterschiedlicher Zelltypen. Muskelstammzellen (MuSCs) sind für die Aufrechterhaltung und Regeneration des SkM von entscheidender Bedeutung und es ist bekannt, dass sie im Alter weniger zahlreich und weniger funktionsfähig sind.Unsere Gruppe hat zuvor gezeigt, dass gealterte MuSCs einen verankerungsabhängigen Zelltod aufweisen, der durch Ablösung von der extrazellulären Matrix (ECM) vermittelt wird (Lukjanenko et al., 2016). Wir konnten auch zeigen, dass fibro-adipogene Progenitoren (FAPs), eine Zellpopulation, die in dem SkM nach einer Verletzung sehr häufig vorkommt und die die meisten ECM-Moleküle im Gewebe produzieren, durch den Alterungsprozess beeinträchtigt wird (Lukjanenko et al., 2019; Schüler et al., 2021). MuSCs werden auch durch ihre Anheftung an Muskelfasern reguliert. Es hat sich gezeigt, dass Muskelfasern während der Alterung erhebliche Veränderungen der Genexpression erfahren (Murgia et al., 2017). In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen haben unsere vorläufigen Daten gezeigt, dass Zell-Zell-Kontakte ziwschen gealterten MuSCs und Muskelfasern weniger häufig vorkommen und eine stark veränderte Verteilung aufweisen. Daher ist es denkbar, dass neben der ECM auch die Schnittstelle zwischen Stammzellen und Muskelfasern durch den Alterungsprozess beeinträchtigt wird und zu einer verankerungsabhängigen Dysfunktion der MuSCs beiträgt.Hier schlagen wir vor, den Beitrag der ECM und der Muskelfasern auf MuSC mit Hilfe innovativer genetischer Modelle zu untersuchen. Zu diesem Zweck haben wir Mauslinien entwickelt, die es uns ermöglichen, eine beschleunigte Alterung genetisch zu induzieren, die auf MuSCs, FAPs bzw. Muskelfasern beschränkt ist. Mit diesen Modellen können wir erstmals den Beitrag der intrinsischen MuSC-Alterung sowie die Rolle der ECM- und der Muskelfaser-Nische für die Stammzelladhäsion und -funktion untersuchen. Wir wollen die Auswirkungen der kompartimentellen Alterung auf die Zusammensetzung der ECM und des Muskelfaserproteoms untersuchen und sie mit dem Expressionsprofil gealterter MuSCs vergleichen. Diese Experimente werden uns Einblicke in die molekularen Mechanismen der MuSC-Alterung und die Beteiligung von verankerungsabhängigen Signalwegen geben. Insgesamt wird unsere Arbeit nicht nur grundlegende Einblicke in die Biologie der MuSC-Adhäsion liefern, sondern auch neue therapeutische Ziele für die SkM-Alterung und die damit verbundenen Pathologien aufzeigen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Florian Bentzinger