Erforschung der molekularen Mechanismen von Latrophilin-Adhäsions-GPCRs in der Synapsenentstehung in vivo
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Latrophiline sind einzigartig strukturierte Proteine in der Zellmembran, die in der Lage sind, Adhäsionskräfte zwischen Zellen zu vermitteln und Signale aus der Umgebung in die Zelle zu leiten. Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems, insbesondere bei der Bildung von neuronalen Verbindungen (Synapsen). Defekte in den Genen der Latrophiline, werden mit verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht, z. B. mit intellektueller Beeinträchtigung, Epilepsie, Autismus und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Ein wichtiger Faktor, der zu einigen dieser Störungen beiträgt, ist ein Ungleichgewicht zwischen neuronaler Aktivierung (vermittelt durch erregende Synapsen) und Hemmung (vermittelt durch hemmende Synapsen). Menschen und Mäuse besitzen drei Formen von Latrophilinen (Lphn1, Lphn2, Lphn3). Lphn2 und Lphn3 sind essentiell für die Bildung von erregenden Synapsen. Im Gegensatz dazu war die Rolle von Lphn1 aufgrund widersprüchlicher Befunde in früheren Studien jedoch unklar. Das erste wichtige Ergebnis dieses Projekts war, dass Lphn1, im Gegensatz zu anderen Latrophilinen, für den Aufbau erregender Synapsen nicht notwendig ist. Allerdings ist es für die Bildung hemmender synaptischer Verbindungen erforderlich. Neurone, denen Lphn1 fehlte, wurden um ~50% weniger effizient gehemmt als die entsprechenden Kontrollen, was auf eine wichtige Rolle von Lphn1 bei der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Erregung und Hemmung im Gehirn hinweist. Mit Hilfe der STED-Hochauflösungsmikroskopie konnte die genaue Lokalisierung der Latrophiline in Synapsen nachgewiesen werden. Interessanterweise sind Latrophiline nicht gleichmäßig verteilt, sondern bilden Cluster von etwa 80-90 Nanometern im Durchmesser. Solche Nanostrukturen könnten als Signalknotenpunkte fungieren, in denen sich viele Latrophiline zusammenfinden, um die Synapsenbildung zu steuern. Dieses Projekt trug dazu bei, einen molekularen Mechanismus zu entschlüsseln, durch den Latrophiline auf einer Seite der Synapse (postsynaptische Seite) durch ihre Interaktionspartner auf der gegenüberliegenden Seite (präsynaptische Seite) in Cluster zusammengeführt werden, und gleichzeitig spezialisierte synaptische Proteinkomplexe auf beiden Seiten rekrutiert werden. Dies deutet darauf hin, dass Latrophiline im Zentrum synaptischer Protein-Superkomplexe stehen, die die Bildung neuer Verbindungen zwischen Neuronen einleiten. Dieses Projekt hat nicht nur unser Verständnis darüber verbessert, wie Latrophiline neuronale Verbindungen auf molekularer Ebene initiieren können, sondern es hat auch gezeigt, dass verschiedene Latrophiline die Bildung von grundlegend gegensätzlichen Arten von Synapsen vermitteln können. Diese Erkenntnisse bilden die Grundlage für das Verständnis von Krankheiten, die mit einer Latrophilin-Dysfunktion einhergehen, und ermöglichen pharmakologische Entwicklungen, die solchen Störungen entgegenwirken wollen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Essential Role of Latrophilin-1 Adhesion GPCR Nanoclusters in Inhibitory Synapses. The Journal of Neuroscience, 44(23), e1978232024.
Mat, Daniel; Lopez, Jaybree M.; Sando, Richard C. & Sdhof, Thomas C.
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“Essential Role of Latrophilin-1 Adhesion GPCR Nanoclusters in Inhibitory Synapses.”, Gordon Research Seminar on Molecular and Cellular Neurobiology (05/2024), Lucca, Italy
Daniel Matúš
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Reconstitution of synaptic junctions orchestrated by teneurin-latrophilin complexes. Science, 387(6731), 322-329.
Zhang, Xuchen; Chen, Xudong; Matúš, Daniel & Südhof, Thomas C.
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“A molecular code of synapse specificity orchestrated by Adhesion GPCRs”, SFB1423 lecture (01/2025), Leipzig, Germany
Daniel Matúš
