Spielen genetische Defekte und Autoantikörper gegen Interferon eine Rolle bei schweren Influenzaverläufen?

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Schwemmle
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505474100

Die lebensbedrohliche Influenza-Pneumonie ist seit langem ein wissenschaftliches Rätsel, da die meisten Fälle von Influenza harmlos verlaufen. Klinische Manifestationen von Influenza-A-Virus-(IAV)-Infektionen können sowohl durch virale als auch durch Wirtsfaktoren bestimmt werden. Während eine lebensbedrohliche Influenza-Pneumonie durch Begleiterkrankungen begünstigt werden kann, bleiben die meisten Fälle bei ansonsten gesunden Personen ungeklärt. Das französische Team identifizierte zuvor bereits folgende angeborene Defekte in Genen des Typ-I- und -III-Interferonsystems als monogenetische Ursachen einer lebensbedrohlichen Influenza-Pneumonie: autosomal-rezessive (AR) IRF7-, AR-IRF9- und autosomal-dominante TLR3-Gendefekte. Das deutsche Team entdeckte, dass seltene, inaktive Varianten des Interferon-stimulierten Gens MX1 die Anfälligkeit für zoonotische Infektionen mit dem aviären IAV-Subtyp H7N9 erhöhen. Aufgrund unserer Vorarbeiten stellen wir nun die Hypothese auf, dass diese und andere genetische Determinanten der angeborenen Immunität bei viel mehr Patienten als bisher vermutet einer kritischen Influenza zugrunde liegen könnten. Gemeinsam werden wir die Exome einer diversen Kohorte von mehr als 300 Patienten mit schweren Influenzaverläufen auf der Suche nach angeborenen Immunfehlern analysieren. Dabei liegt der Fokus unter anderem auf Defekten des Typ I und III Interferonsystems, die kürzlich als Ursachen einer kritischen COVID-19-Pneumonie entdeckt wurden. Die von uns in Influenza-Patienten identifizierten, genetischen Varianten werden anschließend auf molekularer, zellulärer und immunologischer Ebene charakterisiert. Außerdem werden wir Patientenseren auf Autoantikörper screenen, die Interferone vom Typ I und III neutralisieren, von denen kürzlich gezeigt wurde, dass sie für etwa 20% der COVID-19-Todesfälle verantwortlich und in der Allgemeinbevölkerung bei 4% der Personen über 70 Jahre vorzufinden sind. In Zusammenarbeit mit mehreren internationalen Partnern haben wir bereits damit begonnen pädiatrische und erwachsene Patienten mit lebensbedrohlichen IAV-Infektionen zu rekrutieren. Dabei haben wir drei neue, möglicherweise ursächliche, genetische Störungen gefunden: X-chromosomal-rezessive-TLR8-, AR-NLRC3- und AR-MX2-Gendefekte. Weiterhin haben wir bei 10-20% einer kleinen Kohorte von Patienten mit schwerer Influenza Autoantikörper identifiziert, die Interferon-alpha und/oder -omega neutralisieren. Die biologischen und klinischen Implikationen unserer Studie sind vielfältig und wichtig. Molekularbiologisch werden wir zusätzliche Beweise dafür liefern, dass eine lebensbedrohliche Influenza-Pneumonie durch humangenetische und immunologische Faktoren ausgelöst werden kann. Klinisch werden die Ergebnisse unserer Arbeit, zusätzlich zur Empfehlung der jährlichen Grippeschutzimpfung für Risikopatienten, die Grundlage für spezifische Therapieoptionen für Patienten mit Defekten des Interferonsystems bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerin: Qian Zhang