Rolle des adrenergen Signalings während der Frakturheilung im nicht-osteoporotischen und osteoporotischen Knochen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Melanie Haffner-Luntzer
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505623982

Osteoporose ist eine metabolische Krankheit, die jede zweite Frau und jeden vierten Mann im Alter von über 60 Jahren betrifft. Sie ist charakterisiert durch eine erniedrigte Knochenmasse und ein erhöhtes Frakturrisiko. Osteoporotische Frakturen sind mit einem immensen Leidensdruck für den Patienten, einer längeren Hospitalisierungsdauer und hohen volkswirtschaftlichen Kosten assoziiert, da osteoporotischer Knochen eine verzögerte Heilung aufweist. Experimentelle Studien zeigten eine verstärkte Rekrutierung von Neutrophilen ins Frakturhämatom und eine gestörte endochondrale Ossifikation während der Frakturheilung in osteoporotischen Mäusen. Somit besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Strategien zur Verbesserung der osteoporotischen Knochenheilung. Um diese entwickeln zu können, ist ein besseres Verständnis der Biologie der Frakturheilung nötig. Bekannt ist, dass die Innervation des Knochens mit sensorischen und sympathischen Nervenfasern eine entscheidende Rolle bei der Knochenheilung spielt. Es gibt außerdem zunehmend Hinweise darauf, dass das lokale Katecholamin-Signaling, insbesondere das adrenerge Signaling, eine Rolle bei der Entstehung von Osteoporose spielen könnte. In Vorarbeiten für diesen Antrag identifizierten wir adrenerges Signaling als einen der am stärksten angereicherten Signalwege in einer RNASeq-Analyse aus Frakturkallus von nicht-osteoporotischen versus osteoporotischen Mäusen. Darüber hinaus legen unsere Vorergebnisse nahe, dass die Neutrophilen-Rekrutierung ins Frakturhämatom durch beta-adrenerges Signaling gesteuert und dass die Transdifferenzierung von Chondrozyten zu Osteoblasten durch Katecholamine verringert wird. Daher ist die Haupthypothese dieses Projekts, dass adrenerges Signaling, hauptsächlich über den beta2-Adrenorezeptor (AR) vermittelt, an der Rekrutierung von Neutrophilen zum Frakturhämatom beteiligt ist und eine entscheidende Rolle während der endochondralen Ossifikation spielt. Zusätzlich vermuten wir, dass adrenerges Signaling an der Pathogenese der beeinträchtigten Frakturheilung bei Osteoporose beteiligt ist. Offene Fragen, die durch das beantragte Projekt beantwortet werden sollen, sind, wie sich systemische und lokale Katecholaminspiegel nach einem Frakturereignis und im Verlauf der Frakturheilung bei nicht-osteoporotischen und osteoporotischen Mäusen verändern. Wir werden außerdem untersuchen, welcher AR die wichtigste Rolle bei der Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen nach Fraktur spielt und ob Neutrophile direkte Zielzellen der beta2-AR-Signalübertragung sind. Darüber hinaus werden wir den Einfluss spezifischer AR-Blocker auf die endochondrale Knochenbildung untersuchen und die Frage beantworten ob Chondrozyten direkte Zielzellen des beta2-AR-Signalings während der Frakturheilung im nicht-osteoporotischen und osteoporotischen Knochen sind. Die Ergebnisse dieses Projekts sollen dazu dienen neue Behandlungsoptionen für Störungen der Frakturheilung zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Stefan O. Reber