Multimodaler Atlas selbstorganisierter mukoziliärer Musterbildung

• Antragsteller: Dr. Peter Walentek
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505665164

Gewebe bestehen aus diversen Zelltypen deren Ausbildung und charakteristische Anordnung zur Entstehung der physiologischen Organfunktion führen. In Embryogenese, Homöostase und Regeneration wird die Musterbildung von selbstorganisierenden Mechanismen reguliert, die zur integrativen Zellentscheidungen führen, geleitet von Genregulations-Netzwerken und Morphogenese-Prozessen. Diese Mechanismen sind besonders schwierig an inneren Organen zu untersuchen, z. B. Atemwegsepithelien. Die embryonale Haut von Xenopus dient als hervorragendes Modell um konservierte Prinzipien der Musterbildung in Wirbeltierorganen und mukoziliären Epithelien zu entschlüsseln. Im Grundzustand besteht sie aus zwei Schichten: Einer basalen Stammzellschicht und einer äußeren Schicht von sekretorischen Zellen, die Mukus und antimikrobielle Substanzen absondern, die Ionenbalance regulieren, sowie aus gleichmäßig verteilten multi-zilierten Zellen, welche >100 bewegliche Zilien ausbilden, die durch ihren synchronen Zilienschlag Flüssigkeitsströmungen erzeugen um Schmutz und Keime entfernen – die sog. Mukoziliäre Clearance. Die genaue Komposition von Zelltypen ist in verschiedenen Bereichen der Froschhaut modifiziert und wir postulieren, dass diese Anpassungen zur Optimierung der Organfunktion beitragen. Durch das MAP-Projekt wollen wir nun dieses Modell auf die nächste Stufe hieven, indem wir systemweite und Einzellzell-Transkriptome-Analysen mit Live-Cell Mikroskopie verbinden, um die Gesamtheit der Zelltypen und deren Verhalten zu erfassen, die zur Entwicklung der Epidermis beitragen. Wir wollen dadurch die molekularen Mechanismen entschlüsseln, die zur Ausbildung und Anpassung der Musterbildung führen, indem wir sowohl den Einfluss von Signalen als auch von morphogenetischen Bewegungen analysieren. Spezifisch werden wir: (1.) Einen detaillierten morphologischen, transkriptionellen und molekularen Altas der gesamten Epidermis anfertigen. (2.) Neue fluoreszente Reporter nutzen, um das Verhalten aller Zelltypen live zu beobachten. (3.) Untersuchen, wie das Scf/Kit Anziehungs/Abstoßungs-System zur variablen Verteilung von zilierten und sekretorischen Zellen beiträgt. (4.) Die Rolle von Signalen bei der Musterbildung während der Zell-Spezifizierung und Trans-Differenzierung durch den Einsatz von mathematischen Modellen und funktionellen Experimenten entschlüsseln. Das ambitionierte Ziel dieses Projekts wird durch die Zusammenarbeit der Ags Walentek und Kodjabachian erreicht, die ausgewiesene Expertise in Systembiologie, Signalforschung und Live-Cell Mikroskopie vereinen. Dieses Vorhaben wird es uns erlauben organweite Musterbildung mit unvergleichlicher zeitlich-räumlicher Genauigkeit zu untersuchen und Prinzipien der Musterbildung in der Wirbeltierentwicklung aufzuklären. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die mukoziliäre Musterbildung steuern wird darüber hinaus in Zukunft zur besseren Diagnose und neuen Behandlungsmöglichkeiten für chronische Atemwegserkrankungen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Dr. Laurent Kodjabachian