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Projekt
Analyse der Prinzipien der CTCF-Kondensatbildung bei der Zellalterung
Antragsteller
Professor Dr. Argyris Papantonis
Fachliche Zuordnung
Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
Bioinformatik und Theoretische Biologie
Bioinformatik und Theoretische Biologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506296585
Die Erschöpfung des Replikationspotenzials menschlicher Zellen signalisiert, dass sie in einen irreversiblen Zustand des Zellzyklusstillstands eintreten, der als Seneszenz bezeichnet wird. Der Eintritt in die Seneszenz, in der die Zellen metabolisch aktiv bleiben, geht auch mit dramatischen Veränderungen der Genexpression und der 3D-Chromatin-Architektur einher. Die bemerkenswerteste dieser Veränderungen ist die Clusterbildung von CTCF – einem wichtigen Organisator von 3D-Chromatindomänen – zu großen Seneszenz-induzierten Kondensaten. Obwohl „Phase Separation“ Kräfte mit der Bildung von Kernkörpern (z. B. Speckles) und Unterkompartimenten (z. B. Nukleolen impliziert wurden, ist dies das erste Beispiel für einen alterungsspezifischen Effekt auf die Chromatinorganisation. Mit diesem Antrag präsentieren wir vorläufige Beweise dafür, dass CTCF-Cluster tatsächlich Kondensate sind, die sich in unmittelbarer Nähe von Speckles und nur bei Seneszenz bilden, und wir schlagen eine Kombination aus biochemischen, funktionellen und genomischen Assays vor, ergänzt durch in silico-Modellierung, um ihre Entstehung mechanistisch zu entschlüsseln. Wir stellen außerdem die Hypothese auf, dass sich diese Seneszenz-induzierten CTCF-Cluster (SICC) bilden, um bestimmte Loci vor übermäßigen DNA-Schäden zu schützen, und schlagen vor diese Hypothese zu testen. Am Ende erwarten wir ein molekulares Verständnis darüber, wie Seneszenz die zelluläre Maschinerie und „Phase Separation“ Kräfte umgestaltet, um das Genom umzugestalten. Dieses Projekt passt gut zu den Prioritäten des SPP2191 und wird von Interaktionen mit dieser aufstrebenden Forschungsgemeinschaft in Deutschland profitieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
