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Projekt
Membranprotein Phasentrennung in der Kernmembranschliessung und -fusion
Antragsteller
Dr. Alexander von Appen
Fachliche Zuordnung
Biophysik
Strukturbiologie
Zellbiologie
Strukturbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506340646
Die Modulierung von Lipidmembranen ist für das Leben unerlässlich. Die Selbstorganisation des Zellkerns am Ende der Mitose bei Wirbeltieren ist ein Beispiel dafür, wie effizient und robust Zellen Membranen umgestalten können, sogar bis zu dem Punkt, an dem sie ein ganzes Organell aus gelösten Teilen aufbauen. Unsere jüngsten Arbeiten deuten darauf hin, dass die Neubildung der Kernmembran am Ende der Mitose durch die vollständige Fusion des Endoplasmatischen Retikulums (ER) auf der Oberfläche des dekondensierenden Chromatins erfolgt - eine Voraussetzung für die Kernkompartimentierung -, indem Phasentrennung von Membranproteinen mit der Aktivität der Membranfusionsmaschinerie der Zelle, den "endosomal sorting complexes required for transport-III "(ESCRT-III), verbunden wird. In diesem Projekt wollen wir die noch nicht definierten strukturellen und biophysikalischen Prinzipien untersuchen, durch die die kondensierten, intrinsisch unstrukturierten Domänen (IDD) der Membranproteine LEM2 und MAN1 das strukturierte ESCRT-III Protein CHMP7 rekrutieren, um Filamente zu bilden und die Kernmembran abzudichten und schließlich zu verschmelzen. Wir werden die Komponenten LEM2, MAN1 und ESCRT-III auf Membranen rekonstituieren, um ihre Eigenschaften mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) und Biophysik zu untersuchen. Mit Hilfe etablierter Assays zur Überwachung der Kernselbstorganisation in der Mitose werden wir unsere Modelle in vivo validieren können. Immer mehr Arbeiten stellen einen Zusammenhang zwischen dem LEM2-ESCRT-III-Signalweg und möglicherweise MAN1 und einer Reihe von altersbedingten Krankheiten her, was seine entscheidende Rolle für die Zellphysiologie und sein therapeutisches Potenzial unterstreicht. Die Schaffung eines ersten mechanistischen Rahmens dafür, wie die Phasentrennung von Proteinen den Zusammenbau von Kernmembranen steuert, wird daher nicht nur grundlegende Fragen der Selbstorganisation von Membranorganellen behandeln, sondern auch von medizinischer Bedeutung sein.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
