Molekulare Grundlagen der Physiologie und Pharmakologie von TRESK K2P-Kaliumkanälen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Thomas Baukrowitz; Dr. Marianne Musinszki
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506373940

TRESK-Kanäle gehören zur vielfältigen Familie der Zwei-Porendomänen-Kaliumkanäle (K2P-Kanäle), die wichtige Regulatoren zellulärer Erregbarkeit darstellen. Sie sind an vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen von Hormonsekretion über Chemorezeption bis hin zu Neuroprotektion und Schmerzgeschehen beteiligt. TRESK-Kanäle werden zahlreich in Neuronen der Spinalganglien und Trigeminusganglien exprimiert, in denen sie am Schmerzempfinden beteiligt sind. Dies macht sie zu vielversprechenden Zielproteinen für die Medikamentenentwicklung. Die Aktivität des TRESK-Kanals wird stark durch seinen Phosphorylierungszustand beeinflusst, welcher von Calcineurin und verschiedenen Phosphokinasen (MAPK, PKA, PKC) kontrolliert wird, die an einer unter den K2P-Kanälen einzigartigen intrazellulären Domäne wirken. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die wichtigen Signallipide DAG, Arachidonsäure, Anandamid und 2-AG die TRESK-Kanalaktivität reduzieren, jedoch ist die physiologische Bedeutung dieser Inhibition bisher nicht untersucht. Ebenso wird der TRESK-Kanal von vielfältigen pharmakologischen Modulatoren inhibiert, deren Wirkmechanismus unbekannt ist. Kürzlich wurden zudem Heterodimere mit anderen K2P-Kanälen beschrieben, die an der Entstehung von Migräne beteiligt sind. Obwohl über die Modulation von TRESK-Kanälen also Schmerzgeschehen beeinflusst werden könnte, sind diese Kanäle mechanistisch noch wenig untersucht. Wir möchten systematische Scanning-Mutagenese, Cysteinmodifikationen, Strukturinformationen aus Homologiemodellen sowie weitere elektrophysiologische Untersuchungen nutzen, um (1.) die Bindungsstellen von Inhibitoren und Lipiden zu identifizieren, (2.) das Gate des TRESK-Kanals zu lokalisieren, welches z.B. durch die Phosphorylierung reguliert wird, (3.) Rezeptor-Signalwege zu finden, welche die TRESK-Aktivität durch ihre Lipidmetaboliten beeinflussen, und (4.) heterodimere TREK/TRESK-Kanäle entsprechend unserer Erkenntnisse zu charakterisieren. Das Ziel dieses Projekts ist die mechanistische Aufklärung dieser bisher nicht umfänglich verstandenen molekularen Physiologie und Pharmakologie der TRESK-Kanäle.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen