Untersuchung der intratumoralen T-Zell-Differenzierung und -Funktion

• Antragstellerin: Lisa Rausch
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 506557677

CD8+ T-Zellen, die einer anhaltenden antigenen Stimulation in Tumoren ausgesetzt sind, durchlaufen einen als "Erschöpfung" bezeichneten Prozess, bei dem sie ihre Effektorfunktion verlieren und inhibitorische Rezeptoren wie den programmierten Zelltod 1 (PD-1) und das T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3 (TIM-3) hochregulieren [1, 2]. In den letzten zehn Jahren wurden erfolgreich Immuntherapien wie die Blockade von inhibitorischen Rezeptoren (Immun-Checkpoint) entwickelt, die die T-Zell-Inhibition aufheben und die Anti-Tumor-Antwort verstärken, was bei einigen, aber nicht bei allen Patienten zu einem verbesserten Gesamtüberleben oder sogar zur Heilung führt [3, 4]. Erschöpfte T-Zellen sind heterogen und umfassen mindestens zwei verschiedene Populationen, darunter Vorläufer von erschöpften T-Zellen (TPEX) und erschöpfte Effektor-T-Zellen (TEX) [2, 5-7]. Entscheidend ist, dass TPEX-Zellen stammähnliche Eigenschaften haben, sich ständig selbst erneuern, TEX-Zellen hervorbringen und für die Reaktion auf die PD-1-Checkpoint-Inhibition wesentlich sind [2, 6-17]. Ihre genaue Wirkungsweise und ihr relativer Beitrag zur Kontrolle solider Tumore sind jedoch nach wie vor ungeklärt. Zusätzlich zu den erschöpften T-Zellen enthalten Tumore gewebsresidente Gedächtniszellen (TRM), die mit einer verbesserten Prognose in Verbindung gebracht werden [18-26]. Somit bilden die T-Zellen im Tumor ein dynamisches zelluläres Netzwerk, das aus Zellen mit spezialisierten Phänotypen und Funktionen besteht. Die genauen Beziehungen zwischen den einzelnen Komponenten dieses Netzwerks und ihre spezifischen Funktionen sind jedoch nur unzureichend bekannt. Darüber hinaus fehlen Instrumente, die eine eindeutige Identifizierung erschöpfter T-Zell-Untergruppen oder TRM-Zellen in der Tumorumgebung ermöglichen würden. Prof. Kallies und seine Gruppe haben ein neuartiges Mausmodell entwickelt, die Hobit/Tomato/Id3/GFP-Doppelreportermaus (unveröffentlichte Daten, Labor Kallies), das die eindeutige Erkennung und Charakterisierung verschiedener CD8+ TILs (tumorinfiltrierende Lymphozyten) auf der Grundlage der Expression des TRM-Zell-spezifischen Transkriptionsfaktors Hobit [24, 27] und des TPEX-Zell-spezifischen Transkriptionsregulators Inhibitor of DNA binding 3 (Id3) [7, 10, 14] ermöglicht. Das Projekt zielt darauf ab, die Funktion und das Schicksal von TPEX-, TRM- und TEX-Zellen in der Tumorumgebung zu charakterisieren, neuartige Regulatoren intratumoraler T-Zellen zu identifizieren und die Auswirkungen verschiedener immuntherapeutischer Interventionen auf diese Prozesse zu testen. Das Verständnis des intratumoralen T-Zell-Netzwerks wird eine wichtige Grundlage für die Verbesserung der klinischen Wirksamkeit von T-Zell-basierten Therapien, einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren, bilden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Dr. Axel Kallies