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Die Rolle T-Zell-assoziierter Chemokine für die spatiale Organisation des immunologischen Tumormikromilieus und die Initiation effektiver anti-Tumor Immunantworten im malignen Melanom

Antragsteller Dr. Maximilian Haist
Fachliche Zuordnung Dermatologie
Hämatologie, Onkologie
Immunologie
Medizininformatik und medizinische Bioinformatik
Pathologie
Förderung Förderung von 2022 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 507666201
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

T-Zell-basierte Immuntherapien haben die Behandlung des malignen Melanoms nachhaltig verbessert. Das Ansprechen auf diese Therapien ist jedoch auf eine Untergruppe von Patienten begrenzt und Determinanten effektiver anti-Tumor Immunantworten sind bislang unvollständig verstanden. Es konnte gezeigt werden, dass die räumliche Organisation von T- Zellen und deren Interaktion mit anderen zellulären Komponenten des Tumormikromilieus (TME) entscheidend für eine effektive anti-Tumor Immunantwort ist. Bislang ist allerdings unklar, welche Faktoren zelluläre Interaktionsmuster innerhalb des TME orchestrieren können. Ziel des Projektes war es die zugrundeliegenden Mechanismen des Einflusses T-Zellassoziierter Chemokine für die räumliche Organisation des TME im malignen Melanom zu analysieren. Das Projekt unterteilte sich in einen Grundlagen- und einem translationalen Forschungsansatz. In dem grundlagenorientierten Teil wurden Technologien der Einzelzell- Sequenzierung, Massenspektrometrie und multiparametrischen Immunfluoreszenzfärbung genutzt, den Einfluss solubler Faktoren, des T-Zell-Phänotyps und des Tumorphänotyp in einem B16-F10-Melanom-Modell mit spatialer Auflösung zu analysieren. Durch Entnahme der Tumoren zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Tumorprogression wurde zudem die zeitliche Dynamik T-Zell-vermittelten anti-Tumor Immunantwort näher charakterisiert. In unseren Analysen1 fanden wir, dass ein Gedächtnis-T-Zell-Phänotyp nicht nur zu einem verbesserten Tumoransprechen auf eine adoptive T-Zell-Therapie führte, sondern gleichzeitig signifikante Veränderungen des TME erwirkte. Diese umfassten insbesondere die phänotypische Transformation hin zu entzündlich veränderten Tumorzellen, ebenso zeigte sich ein verstärkter Influx weiterer T-Zellen, welche durch eine Neubildung von Lymphgefäßen innerhalb des Tumors begünstigt wurde. Diese zellulären Veränderungen konnten wir in einer kleinen Kohorte von Patienten mit metastasiertem Melanom bestätigen, was unserer Hypothese unterstütze, dass der Phänotyp von tumor-infiltrierenden T-Zellen eine gewichtige Rolle in der Organisation des TME und der Generierung effektiver anti-tumor Immunantworten spielt. In dem translationalen Projektteil wird aktuell die Chemokin-Landschaft in Tumoren von 50 Melanom-Patienten charakterisiert und analysiert, inwieweit die im murinen Modell gezeigte Assoziation des Chemokinmusters mit der spatialen Organisation des TME auch hier gefunden werden kann und ob distinkte spatiale Muster, wie z.B. die Infiltration von Gedächtnis-T-Zellen, tumorspezifischen CXCL-13+ T-Zellen und CXCL-9+ Makrophagen zur Prädiktion der Immuntherapie genutzt werden können. Zusammenfassend ermöglichte das Projekt ein detailliertes mechanistisches Verständnis der Rolle T-Zell-assoziierter Chemokine bei der spatialen Organisation des TME und der dynamischen Regulation dieser Netzwerke im murinen und humanen Melanom. Es zeigte sich, dass nicht nur die Identifikation dieser Netzwerke, aber insbesondere des T-Zell-Phänotyps zu bestimmten Zeitpunkten der Tumorprogression eine bessere Vorhersage Immun-Checkpoint-Inhibitor-basierter Immuntherapien ermöglicht. Unsere Beobachtungen sind ein bedeutender Schritt hin auf dem Weg zu einer echten personalisierten Tumortherapie, welche es erlaubt Patienten der für sie bestmöglichen Therapie zuzuweisen und gleichzeitig Nebenwirkungen einer potentiell ineffektiven Therapie zu vermeiden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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