Mechanismen der Differenzierungsentscheidung einer eukaryontischen Zelle

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Marwan
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508094520

Die Steuerung der Zelldifferenzierung bei Eukaryonten ist von grundlegender Bedeutung mit einem breiten Anwendungspotential im Hinblick auf die regenerative Medizin und die Biomedizin ganz allgemein. Abgesehen von den Infektionskrankeiten ist fast jede chronische Erkrankung mit einer Fehlregulation der Zelldifferenzierung und / oder der Genexpression verbunden bzw. ursächlich damit verknüpft. Es ist seit langer Zeit bekannt, daß die Differenzierung von Zellen durch Transkriptionsfaktoren gesteuert wird. Die molekularen Schaltkreise, die ihrerseits die Transkriptionsfaktoren steuern um Differenzierungsentscheidungen unter physiologischen Bedingungen herbeizuführen, sind hingegen bestenfalls bruchstückhaft verstanden. Selbst hinsichtlich der fundamentalen mechanistischen Prinzipien gibt es seit den frühen 1970er Jahren zwei konkurrierende und sich widersprechende Sichtweisen, die bis heute unentschieden coexisiteren. (1) Die populäre, wenn auch unbewiesene Sichtweise daß Differenzierungsentscheidungen durch molekulare Prozesse zustande kommen, die in wohldefinierter, also invarianter Reihenfolge ablaufen und (2) die dynamische Sichtweise, nach der die Differenzierungsentscheidung aufgrund des nichtlinearen Verhaltens der relevanten Regelkreise im Einzelfall auf höchst unterschiedlichen Wegen zustande kommen kann, wobei sich die Zellen eines Klons schon rein qualitativ unterschiedlich verhalten, was dann auch alternative Mechanismen impliziert.Wir schlagen einen gänzlich neuen und unkonventionellen Weg ein, um diese alte Kontroverse zu entscheiden. Unser Ansatz basiert auf der wiederholten Entnahme von Proben aus ein- und derselben Zelle, um echte Zeitserien an Einzelzellen zu erhalten. Echte Zeitserien und damit wiederholte Probenahme sind eine unabdingbare Voraussetzung für die eindeutige mechanistische Interpretierbarkeit von Genexpressionskinetiken im Sinne unserer Fragestellungen. Mit Hilfe eines rein datengetriebenen Ansatzes und unter Verwendung unserer kürzlich publizierten Datenverarbeitungspipeline werden wir erstmals herausfinden, welche basalen Mechanismen zur Differenzierungsentscheidung einer eukaryontischen Zelle führen und welche Kontrollpunkte überschritten werden müssen, damit die Entscheidung irreversibel verläuft. Die alternativen Hypothesen und die Fragen, die unser Projekt prüfen bzw. beantworten soll, sind in Fig. 2 des Antrags schematisch dargestellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen