Autophagie-Verstärker zur Verringerung von Schlafstörungen: ein kombinierter Ansatz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Agnes Flöel; Professor Dr. Stephan J. Sigrist
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508402643

Die Alzheimer Krankheit (AK) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die zu schweren Einschränkungen der kognitiven Leistungsfähigkeit führt. Die komplexe Pathophysiologie der AK ist bis heute nicht vollständig verstanden. Es ist jedoch bekannt, dass Insomnie ein Risikofaktor für AK ist und Schlafstörungen eine frühe Komponente der AK darstellen. Schlaf ist essenziell für die Gedächtniskonsolidierung. Ein wichtiger neurophysiologischer Mechanismus, der mit der deklarativen Gedächtniskonsolidierung zusammenhängt, ist der sogenannte Slow-wave Sleep (SWS). Patienten mit Demenz oder mild cognitive impairment (MCI) aufgrund der AK sind durch eine stärkere Abnahme des Anteils an SWS im Vergleich zu gesunden Individuen desselben Alters gekennzeichnet. Zudem wurde gezeigt, dass altersbedingte Schlafstörungen mit einer verminderten Insulinsensitivität und gestörter Neuropeptid Y- (NPY) Signalgebung einhergehen. Aufgrund der Schwierigkeiten, kurative Therapien im Demenzstadium zu entwickeln, konzentriert sich die Therapieforschung zunehmend auf frühe Stadien, d.h. auf die Suche nach Ansätzen zur Erhaltung der Hirngesundheit und der kognitiven Leistungsfähigkeit im MCI-Stadium oder schon früher. Ein vielversprechender Ansatz könnte hier das Polyamin Spermidin sein. Bisherige Forschung konnte zeigen, dass eine erhöhte exogene Spermidinzufuhr verschiedene Aspekte der allgemeinen Gesundheit, der T-Zell-Funktion und der Aufrechterhaltung der Gedächtnisleistung bei alternden Tieren und Menschen begünstigt. Zudem schützt Spermidinsupplementation (Spd-S) vor altersbedingten Veränderungen des Schlafverhaltens bei Drosophila Fruchtfliegen. Bisher ist nicht bekannt, ob die positiven Auswirkungen von Spermidin auf die Gesundheit des Gehirns (auch) durch Veränderungen der Schlafqualität und die damit verbundenen Veränderungen des Insulin-Glukose-Stoffwechsels vermittelt werden. Das Ziel des beantragten Projektes ist es, die Auswirkungen von Spd-S auf die Schlafphysiologie und die schlafabhängige Gedächtniskonsolidierung zu untersuchen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sollen systematisch sowohl im Fliegenmodell als auch beim Menschen untersucht werden (v.a. der Insulin-Glukose-Stoffwechsel, die NPY-Signalgebung und der Zusammenhang mit Autophagie). Im Tiermodell soll die Rolle der Autophagie bei der Schlafkontrolle in mittelalten, alten und AK-Modell-Fliegen genetisch getestet werden. Außerdem sollen die metabolischen Veränderungen untersucht werden, die für die schlafschützende Wirkung von Spd-S verantwortlich sind. Im Humanexperiment ist eine Interventionsstudie geplant, die die Fähigkeit von Spd-S zur Verbesserung von SWS und schlafbezogener Gedächtniskonsolidierung im Vergleich zu Placebosupplementierung bei MCI untersuchen wird. Die Verbesserung von Schlafphysiologie und Gedächtnisbildung über Spd-S ist nicht nur mechanistisch zum Verständnis der AK wichtig, sondern könnte klinisch relevant zum Erhalt der Hirngesundheit im Alter beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Silke Maria Wortha