Chronisch-urämisches „Inflammaging“: Aktivierung von „Pattern-Recognition“ Rezeptoren durch urämische DAMP/Alarmine in glatten Gefäßmuskelzellen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Markus Tölle; Dr. Mirjam Tölle-Schuchardt
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510095677

Das chronisch urämische „Inflammaging“ ist Ursache einer vorzeitig einsetzenden, schwerwiegenden urämisch-vaskulären Pathologie, die einen erheblichen Anteil an der stark erhöhten Mortalität von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) hat und vergleichbar ist mit derjenigen des Alterns. Die hiermit verbundene mediale vaskuläre Kalzifizierung bewirkt eine Zunahme der Gefäßsteifigkeit mit einhergehenden erheblichen rheologischen Veränderungen. Gezielte Therapiekonzepte, die die assoziierte kardiovaskuläre Mortalität von CKD Patienten vermindern, fehlen bislang. Im Rahmen unseres Projektes werden drei Ziele verfolgt: 1) Identifikation zentraler pathophysiologischer Signalwege und therapeutischer Schlüssel-Targets im Rahmen des PRR vermittelten urämischen „Inflammagings“ und der urämischen vaskulären Progerie. Etablierung neuer therapeutischer Optionen in Bezug auf das urämische “Inflammaging“ und die urämisch vaskuläre Progerie und deren Überprüfung in in vitro / ex vivo / in vivo Systemen. Umfangreiche eigene Voruntersuchungen bieten hier fundierte Hinweise auf interessante Targets, die im Rahmen des Projektes detailliert untersucht werden sollen. Zu diesen Targets gehören die „Pattern Recognition“ Rezeptoren (Toll-like Rezeptoren (TLR) und Inflammasomen) als Bestandteile des angeborenen Immunsystems und die mit diesen assoziierte IL-1 Zytokinfamilie. Durch ein besseres Verständnis dieser zentralen Mechanismen wird die Grundlage für die Entwicklung neuer, wirksamer Therapiekonzepte gelegt. 2) Übertragbarkeit in das humane System: Identifikation urämischer Veränderungen im Transkriptom humaner Gefäße urämischer Patienten. 3) Nachweis potenzieller Biomarker für die Diagnose und Schweregradbeurteilung des urämischen „Inflammagings“ und der urämischen vaskulären Progerie im Kollektiv der „CURE CKD-Inflammation“, der „CURE HD-Inflammation“ und der „BIS“. Assoziation der Biomarker mit der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität im Kollektiv der „BIS“. Für die Untersuchungen wird ein breites Spektrum etablierter histologischer, molekular- und zellbiologischer Methoden eingesetzt, um die inflammationsbedingte Phänotypveränderung der glatten Gefäßmuskelzelle und die einhergehende urämisch-vaskuläre Pathologie zu beschreiben. Insbesondere werden von uns zuletzt neu etablierte Methoden zum Einsatz kommen. Die Symbiose klinischer und grundlagenwissenschaftlicher Expertise beider Antragsteller im Forschungsfeld bieten beste Voraussetzungen für eine erfolgreiche Projektdurchführung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen