Zirkadiane Regulierung der Ionendynamik und Alterung: Auswirkungen auf das rhythmische Proteom.

• Antragstellerin: Dr. Alessandra Stangherlin
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510582209

Eine körpereigene Uhr organisiert die Physiologie und das Verhalten des Menschen in 24-Stunden-Rhythmen (zirkadiane Rhythmen), um den unterschiedlichen physiologischen Anforderungen von Tag und Nacht gerecht zu werden. Die Abweichung von der äußeren Zeit, wie sie bei Jetlag oder Nachtschichtarbeit auftritt, wird mit einem erhöhten Risiko für Krankheiten wie Krebs und Diabetes sowie vorzeitiger Alterung in Verbindung gebracht. Jede Zelle hat ihre eigene Uhr, die mehreren zellulären Prozessen - von der DNA-Replikation und Mitose bis hin zur Proteinsynthese und zum Proteinabbau - eine zirkadiane Rhythmik verleiht. Wir haben herausgefunden, dass Na+, K+ und Cl- rhythmisch durch die Plasmamembran importiert und exportiert werden, um die täglichen Veränderungen in der Fülle der löslichen Proteine im Zytosol osmotisch auszugleichen. Dieser homöostatische Kontrollmechanismus verhindert die kompensatorische Bewegung von Wasser, die bei Schwankungen des Makromolekülgehalts erfolgen würde, und ermöglicht es den Zellen, ihr Volumen konstant zu halten. Wichtig ist, dass wir festgestellt haben, dass ein intaktes Ionentransportsystem erforderlich ist, um eine neue Proteinsynthese zu ermöglichen. Dementsprechend wirkt sich die Manipulation der intrazellulären Ionenzusammensetzung auf die Aktivität von mTORC1 aus, einem Proteinkomplex, der den zellulären Stoffwechsel und das Wachstum auf die Verfügbarkeit von Nährstoffen abstimmt und so die Proteinsynthese verhindert. In diesem Antrag wollen wir die Mechanismen weiter untersuchen, durch die die intrazelluläre Ionenzusammensetzung die mTORC1-Signalkaskade und die Proteinsynthese reguliert und wie dies das zirkadiane Proteom umgestaltet. Wir werden auch den Beitrag von Osmolyten und Aminosäuren zum Pufferungsmechanismus analysieren und untersuchen, wie ihre (rhythmische) Häufigkeit mit der mTORC1-Aktivität und der Aufteilung zwischen katabolen und anabolen Prozessen zusammenhängt. Schließlich deuten unsere vorläufigen Daten darauf hin, dass sich die intrazelluläre Häufigkeit mehrerer Ionen zwischen jungen und alten Mäusen verändert. Daher wollen wir untersuchen, wie dieser osmotische Puffermechanismus durch das Alter beeinflusst wird und wie sich dies auf das zirkadiane Proteom in vivo auswirkt. Unsere Ergebnisse werden grundlegende Mechanismen aufdecken, die die Osmoregulation mit der mTORC1-Aktivität und der Umgestaltung des Proteoms verbinden, und sie werden wichtige Auswirkungen auf das Verständnis der Pathophysiologie vieler Krankheiten haben, die durch eine gestörte Proteinhomöostase verursacht werden, einschließlich des Alterns.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen