Wechselwirkung maligner Zellen des kutanen T-Zell-Lymphoms mit dem reaktiven T-ZelliInfiltrat und dem läsionalen Mikrobiom.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Christian Becker; Farnoush Farahpour, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510672168

Mycosis fungoides (MF), die häufigste Form des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL), ist durch die Proliferation bösartiger T-Zellen in einem chronisch entzündlichen Umfeld gekennzeichnet. Obwohl MF häufig einen indolenten Krankheitsverlauf zeigt, weist eine Untergruppe von Patienten einen aggressiven Verlauf mit früher Tumorentwicklung, systemischer Beteiligung und hoher Mortalität auf. Derzeit ist nicht bekannt, was die indolenten von den aggressiven MF-Formen unterscheidet. Angesichts der genetischen Homogenität der Erkrankung werden auch extrinsische Faktoren diskutiert wie z. B. die Zusammensetzung des läsionalen Mikrobioms. So konnten wir kürzlich ein spezifisches läsionales Mikrobiom im Plattenepithelkarzinomen der Haut nachweisen. Es ist bekannt, dass Bakterien häufig MF-Läsionen besiedeln und es aufgrund der beeinträchtigten Hautbarriere zu einer Dysbiose kommt. Patienten mit fortgeschrittener MF sterben häufig an einer Sepsis und nicht an einer direkten Organbeteiligung der Erkrankung. Ebenso deuten klinische Beobachtungen darauf hin, dass Bakterien, insbesondere Staphylococcus aureus (S. aureus), eine direkte Rolle beim Fortschreiten von MF spielen, indem sie z. B. zu einem tumorfördernden Mikromilieu beitragen. Eigene Vorarbeiten deuteten darauf hin, dass bakterielle Superantigene (SA) Eine Interaktion von CTCL-Zellen mit dem reaktiven entzündlichen Infiltrat vermitteln. Wir beobachteten, dass die Präsenz von S. aureus mit der Häufigkeit von SA-reaktiven T-Zell-Rezeptor (TCR) Vβ-Familien korreliert. Die Ergebnisse vorläufiger Einzelzell-Transkriptomstudien stehen im Einklang mit solchen tumorfördernden Interaktionen von reaktiven und malignen T-Zellen. Leider stellen kleine Patientenkohorten - typisch für seltene Krankheiten - eine Herausforderung für die statistische Analyse von Mikrobiom- und TCR-Repertoiredaten dar. Daher müssen die herkömmlichen Berechnungsmethoden und -modelle durch innovative Spezialtechniken ergänzt werden, um zuverlässige Schlussfolgerungen zu ziehen. Unsere Arbeitshypothese besagt, dass die wechselseitige Interaktion von malignen und reaktiven T-Zellen in MF Läsionen von der Zusammensetzung und der Dynamik des läsionalen Mikrobioms abhängt und diese Interaktionen den Verlauf der Erkrankung beeinflussen. Wie planen diese wechselseitigen Interaktionen und deren Wirkungen mittels umfassender Einzelzell-Transkriptom- und TCR-Repertoire-Analysen zu charakterisieren und diese Befunde mit dem läsionalen Mikrobiom zu korrelieren. Diese Beobachtungen sollen in einer größeren Serie von bereits archivierten, sequenziellen klinisch annotierten CTCL Gewebeproben validiert sowie in ausgewählten Fällen eine spatially-resolved Transkriptomik eingesetzt werden, um zusätzlich die räumliche Komponente zu berücksichtigen. Die erwarteten Ergebnisse ermöglichen die Etablierung prognostischer Marker für aggressive MF-Formen und die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Dänemark, Israel
• Kooperationspartner: Dvir Aran, Ph.D.; Professor Dr. Niels Odum