Remote cardiac remodeling nach einer ischämischen Herzschädigung – Rolle von aktivierten Myofibroblasten bei der Entwicklung einer Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Dr. Timo Zadegh Nazari-Shafti, seit 4/2024
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 510857108

Weltweit leiden mehr als 60 Millionen Menschen an einer Herzinsuffizienz. Ein Schlüsselfaktor für das Fortschreiten von akuter zu chronischer Herzinsuffizienz ist die kardiale Fibrose. Hierbei handelt es sich um einen Umbauprozess des Herzens, bei dem aktivierte Myofibroblasten unter anderem als Reaktion auf ischämische Schäden exzessiv proliferieren und große Mengen extrazellulärer Matrixproteine sezernieren. Dieser Mechanismus dient der Erhaltung der strukturellen Integrität des geschädigten Herzens, eine langfristige und unkontrollierte kardiale Fibrose führt jedoch zur zunehmenden Einschränkung der Pumpfunktion und letztlich zur Herzinsuffizienz.Die Hypothese für dieses Projekt ist, dass infolge einer ischämischen Herzschädigung nicht nur im Infarktbereich, sondern auch in entfernten Herzregionen pro-fibrotische Signalwege aktiviert werden (remote cardiac remodeling), welche zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz beitragen. Ziel ist es daher, die Umbauprozesse im Herzen nach einer ischämischen Schädigung in nicht-ischämischen Regionen besser zu verstehen. Die konkreten Teilziele sind: (i) Korrelation zwischen einer lokalen ischämischen Herzschädigung und dem Vorliegen kardialer Fibrose im Infarktbereich (linker Herzventrikel) sowie in einer entfernten nicht-ischämischen Herzregion (rechtes Vorhofohr), (ii) Überprüfung bekannter Mechanismen kardialer Fibrose in ischämischen und nicht-ischämischen Bereichen des Herzens und (iii) Suche nach Mediatoren für das remote cardiac remodeling.Es ist geplant, Gewebeproben aus dem linken Ventrikel und dem rechten Vorhofohr des Herzens von folgenden Gruppen zu untersuchen: (i) Patienten mit akutem oder subakutem Myokardinfarkt mit Indikation zur chirurgischen Revaskularisation, (ii) Patienten mit chronischer ischämischer Herzinsuffizienz mit Indikation zur chirurgischen Revaskularisation und (iii) Kontrollpatienten ohne Nachweis einer koronaren Herzerkrankung oder eines Herzklappenfehlers mit Indikation zum Ersatz der Aorta ascendens. Neben der Beurteilung der Kollagenablagerung mittels Trichromfärbung werden die Gewebeschnitte für Proliferationsmarker sowie Marker pro-fibrotischer Signalwege und aktivierter Myofibroblasten immunhistologisch gefärbt und mittels Immunfluoreszenzmikroskopie analysiert. Um Einblicke in die Mechanismen des remote cardiac remodelings zu erhalten und beteiligte Mediatoren zu identifizieren, erfolgen eine microRNA-Analyse und eine Einzelkern-RNA-Sequenzierung. Dieses Projekt wird wichtige Erkenntnisse zu den pathologischen Umbauprozessen im Herzen nach einer ischämischen Herzschädigung, insbesondere in nicht-ischämischen Regionen, durch die Untersuchung humaner Gewebeproben liefern. Zukünftig ist geplant, die in dieser explorativen Studie erhobenen Daten in einer größeren Patientenkohorte zu testen und die Mechanismen des remote cardiac remodelings im Zell- und Mausmodell weiter zu erarbeiten, um bestehende Maßnahmen zur klinischen Behandlung von Herzinsuffizienz zu optimieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Sebastian Neuber, bis 4/2024