Auswirkungen des ACLY-Inhibitors Bempedoinsäure auf die epigenetische und transkriptionelle Landschaft der Leber

• Antragsteller: Dr. Bilal Sheikh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511049882

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Einer der wichtigsten Risikofaktoren sind hohe LDL-Cholesterin und Lipidwerte. Die Senkung des Cholesterinspiegels ist eine erfolgreiche Strategie zur Verbesserung der Stoffwechselgesundheit und zur Verringerung des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die 2020 in der EU und den USA für den klinischen Einsatz zugelassene Bempedoinsäure (BA) ist ein neuartiger Hemmstoff, der zur Senkung des Cholesterinspiegels an Patienten mit Stoffwechselstörungen verabreicht wird. BA ist eine Substanz, die speziell in der Leber aktiviert wird. BA hemmt das Enzym Citratlyase (ACLY), welches Citrat in Acetyl-CoA umwandelt. Da Acetyl-CoA für die Cholesterinproduktion verwendet wird, wird angenommen, dass die Hemmung von ACLY durch BA die Cholesterinsynthese direkt reduziert. Beträchtliche Mengen von ACLY und Acetyl-CoA finden sich jedoch auch im Zellkern, wo sie vermutlich die epigenetische Landschaft beeinflussen. Ob BA einen Einfluss auf die epigenetische und transkriptionelle Landschaft der Leber hat, ist nicht bekannt und soll in dieser Studie untersucht werden.Unsere vorläufigen Daten zeigten, dass ACLY tatsächlich im Kernkompartiment der Leber vorhanden ist. Durch Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP)-seq-Analysen haben wir herausgefunden, dass ACLY an Promotoren von transkriptionell aktiven Genen bindet, wobei Stoffwechselgene die stärkste Anreicherung aufweisen. Folgerichtig haben wir herausgefunden, dass die Hemmung von ACLY durch BA den epigenetischen Zustand von Hepatozyten global umprogrammiert. Da die Gentranskription von der epigenetischen Landschaft gesteuert wird, deuten unsere vorläufigen Daten darauf hin, dass BA die Transkriptionslandschaft von Hepatozyten umprogrammiert, um den Stoffwechsel neu zu konfigurieren. Um unsere Hypothese zu überprüfen, werden wir modernste transkriptomische, epigenetische und metabolische Assays einsetzen, um systematisch zu untersuchen, wie BA-gesteuerte Signalwege die hepatische Transkription und den Stoffwechsel umprogrammieren. Zudem werden wir die Mechanismen aufdecken, die ACLY an das Chromatin rekrutieren, sowie die epigenetischen Komplexe, die mit ACLY interagieren, um die epigenetische und transkriptionelle Landschaft zu erhalten. Durch die Expression von organellen-spezifischen Varianten von ACLY in primären Hepatozyten werden wir den relativen Beitrag des nukleären ACLY zur Aufrechterhaltung des Stoffwechsels auf der Transkriptionsebene aufdecken Durch unseren multidisziplinären und mechanistischen experimentellen Ansatz verspricht unsere Arbeit aufzuzeigen, wie BA epigenetische und transkriptionelle Veränderungen antreibt, um den hepatischen Stoffwechsel zu reprogrammieren. Angesichts des zunehmenden klinischen Einsatzes von BA wird diese Studie Erkenntnisse liefern, die den klinischen Einsatz von BA bei stoffwechselkrankten Patienten leiten und zu einem viel klareren Verständnis der Wirkungsweise von BA führen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen